【文献速递】匹妥布替尼对比伊布替尼治疗初治及复发/难治性CLL/SLL

共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼改善了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的预后，并改变了该疾病的治疗格局。尽管取得了这些进展，cBTKi仍存在共同的药理学局限性，包括口服生物利用度低、半衰期短以及耐受性挑战，这些因素可能影响持续的BTK抑制、患者依从性，并最终影响疗效。

匹妥布替尼是一种高选择性、非共价BTKi，具有纳摩尔级的强活性，能够在整个给药间隔期间维持持续的BTK抑制，并且即使在出现常见的BTKi耐药C481突变时仍能继续抑制BTK。这些特性表明，与cBTKi相比，匹妥布替尼可能通过更完全的目标抑制提供更强的疗效，同时改善耐受性。在I/II期BRUIN研究中，匹妥布替尼在既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者（包括既往暴露于cBTKi的患者）中显示出较好的疗效和安全性特征，因此获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于既往至少接受过两线治疗（包括一种BTKi和一种BCL2i）的CLL/SLL成人患者。III期随机对照试验BRUIN CLL-321验证了匹妥布替尼在既往接受过cBTKi治疗的患者中的临床获益，并促使其在全球范围内获批用于既往接受过BTKi治疗的成人R/R CLL/SLL患者。

为了探究匹妥布替尼为BTKi初治的CLL/SLL患者带来更优结局的潜力，研究人员开展了BRUIN CLL-314研究。据悉，这是首个在初治（TN）和复发难治性（R/R）CLL患者中比较非共价BTKi匹妥布替尼与共价BTKi伊布替尼的随机、头对头试验。本文报告预先设定的ORR最终分析结果和PFS的描述性中期分析结果。

两组患者的基线特征总体均衡（表1）。在所有随机分配的患者中，中位年龄为67岁（范围：34-90岁），64.7%为男性，52.1%来自欧洲。对于R/R患者，匹妥布替尼组和伊布替尼组中位既往治疗线数均为1线（范围分别为1-9线和1-8线）。在ITT人群中，高危分子学特征的分布在匹妥布替尼组和伊布替尼组之间总体平衡，包括del(17p)突变，以及在可评估样本的患者中，IGHV未突变状态和复杂核型（≥3种异常）。

表1

随机分配至匹妥布替尼组的1例患者和伊布替尼组的6例患者未接受治疗。

分析时，R/R人群中匹妥布替尼组78.5%（172/218）的患者仍在接受治疗，而伊布替尼组为70.2%（153/216）。

在TN人群中，匹妥布替尼组86.6%（97/112）的患者仍在接受治疗，伊布替尼组为68.1%（77/109）。

在所有随机分配的患者中，最常见的停药原因为不良事件（匹妥布替尼组32例[9.7%]；伊布替尼组35例[10.6%]）和疾病进展（匹妥布替尼组15例[4.5%]；伊布替尼组36例[10.9%]；图1）。

匹妥布替尼在由IRC评估的总体缓解率（ORR）方面，于ITT人群（ORR比值，1.11 [95% CI，1.03-1.19]）和R/R人群（ORR比值，1.12 [95% CI，1.02-1.24]）中均达到了具有统计学意义的非劣效于伊布替尼的标准（P<0.0001；表2）。

在ITT人群中，匹妥布替尼组的IRC-ORR高于伊布替尼组，分别为87.0%（95% CI，82.9-90.4）和78.5%（95% CI，73.7-82.9；名义P=0.0035）。在R/R人群（n=437）中，匹妥布替尼组的IRC-ORR为84.0%（95% CI，78.5-88.6），高于伊布替尼组的74.8%（95% CI，68.5-80.4；名义P=0.0175）；在TN患者（n=225）中，匹妥布替尼组的IRC-ORR为92.9%（95% CI，86.4-96.9），高于伊布替尼组的85.8%（95% CI，78.0-91.7；名义P=0.0886）。

表2

研究者评估的ORR与IRC一致。在所有人群中，匹妥布替尼组的研究者评估ORR均高于伊布替尼组：在ITT人群中为89.1%（95% CI，85.3-92.3）vs 78.9%（95% CI，74.1-83.1；名义P=0.0003）；在R/R人群中为87.7%（95% CI，82.6-91.7）vs 75.2%（95% CI，68.9-80.8；名义P=0.0009）；在TN人群中为92.0%（95% CI，85.3-96.3）vs 85.8%（95% CI，78.0-91.7；名义P=0.1480）。这些结果与包括PR-L在内的ORR结果一致。

在预先设定的亚组中，包括伴有或不伴有del(17p)的患者，以及IGHV未突变状态和复杂核型的患者，匹妥布替尼组的IRC-ORR普遍高于伊布替尼组。这些结果在R/R和TN人群中总体一致。

对至少接受过一次匹妥布替尼或伊布替尼给药的所有患者进行了安全性评估（n=655；表3）。匹妥布替尼的中位治疗持续时间为20.5个月（IQR，15.18-26.51），伊布替尼为19.3个月（IQR，13.37-25.99）。两组任何级别TEAEs的发生率相当（匹妥布替尼组97.0% vs 伊布替尼组97.8%），≥3级TEAEs的发生率也相似（54.8% vs 53.5%）。淋巴细胞增多症的TEAEs发生率较低，在匹妥布替尼组为3.6%，在伊布替尼组为5.8%。尽管两组的中位发病时间均约为4周，但匹妥布替尼组的中位缓解时间似乎更短。总体而言，R/R人群和TN人群的安全性结果一致。两组的5级TEAE相似。

表3

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