【文献速递】他汀类药物联合CD19 CAR-T疗法可改善R/R LBCL患者的预后

一线治疗无效或在系统治疗、自体移植后12个月内复发的难治/复发性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）预后极差。CAR-T疗法虽显著改善了这类患者的临床结局，但仍面临两大挑战：超过60%的患者最终会复发，且细胞因子释放综合征（CRS）等毒性反应增加了治疗负担。

近年研究发现，胆固醇代谢与肿瘤发生发展密切相关。高胆固醇不仅可能促进淋巴瘤进展，还会在肿瘤微环境中诱导T细胞耗竭，影响免疫治疗效果。而他汀类药物作为经典降胆固醇药物，在临床前研究中显示出抗淋巴瘤活性，并能调节免疫微环境。

本研究通过回顾性分析，探讨他汀类药物能否增强CD19 CAR-T疗法对R/R LBCL的疗效。他汀类药物价格低、耐受性好，若证实其协同作用，将为改善CAR-T治疗提供新策略。

2017年至2024年间，共有84例R/R LBCL患者接受了FDA批准的靶向CD19的CAR-T疗法治疗。其中，32例（38.1%）为使用他汀类药物（他汀暴露组），52例（61.9%）为未使用他汀类药物（非暴露组）。在使用他汀类药物的患者中，10例（31.2%）接受高强度治疗，19例（59.3%）接受中等强度治疗，3例（9.4%）接受低强度治疗。21例（65.6%）患者使用亲脂性他汀类药物，包括17例（53.1%）使用阿托伐他汀，洛伐他汀和辛伐他汀各2例（各占6.2%）。11例（34.4%）患者使用亲水性他汀类药物，包括8例（25.0%）使用瑞舒伐他汀，3例（9.4%）使用普伐他汀。

比较他汀暴露组与非暴露组：中位年龄分别为71岁（49-82岁）对63岁（24-77岁）（P = 0.001），女性分别为11例（34.3%）对23例（44.2%）（P = 0.371），具有双打击/三打击特征的患者分别为9例（28.1%）对4例（7.7%）（P=0.012）。两组中均有超过70%的患者接受了axi-cel治疗，且中位既往接受系统治疗线数均为2线（P=0.097）。他汀暴露组与非暴露组中既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）的患者分别为4例（12.5%）对11例（21.1%）（P=0.834）（表1）。

表1

他汀暴露组的基线LDH水平显著低于非暴露组（222 U/L vs 232 U/L, P=0.03），两组在基线体重指数（P=0.15）和ECOG体能状态（P=0.84）上无显著差异。多变量分析显示，体重指数升高与他汀使用显著相关（OR=1.785；P=0.010）。他汀暴露组患者合并高血压（81% vs 52%；P=0.018）、高脂血症（100% vs 44%；P<0.001）及冠状动脉疾病（59% vs 29%；P=0.004）的比例更高，但糖尿病（50% vs 33%；P=0.114）与卒中史（3% vs 8%；P=0.39）无组间差异。在84例患者中，仅20例有基线血脂数据（他汀组12例，非他汀组8例），两组CAR-T治疗前的低密度脂蛋白（LDL, P=0.41）与总胆固醇水平（P=0.39）无显著差异。

截至2024年7月31日末次随访，34例（40.5%）患者出现疾病进展，其中他汀暴露组11例（34.3%），非暴露组23例（44.2%）（P=0.371）。全队列中位无进展生存期(PFS)为31.0个月（95% CI, 5.2-56.8），他汀暴露组未达到，非暴露组为16.7个月（95% CI, 4.6-28.9）（P=0.026）（图1A）。全队列中位总生存期（OS）为36.8个月（95% CI, 10.3-63.2），他汀暴露组未达到，非暴露组为17.8个月（95% CI, 10.3-25.3）（P=0.032）（图1B）。

图1

所有他汀暴露组患者（32例）及94.2%的非暴露组患者（49例）可评估缓解率（3例在评估前死亡）。CAR-T输注后，他汀暴露组与非暴露组的总缓解率（ORR）分别为81.3% vs 65.3%（P=0.041），完全缓解（CR）率分别为71.9% vs 46.9%（P=0.027），疾病进展（PD）率分别为12.5% vs 32.6%（P=0.125）（图2；表2）。

图2

表2

图3

截至末次随访，他汀暴露组与非暴露组仍存活的患者比例分别为78.1%（25/32）和57.1%（30/52）。主要死亡原因中，疾病进展分别占他汀暴露组的9.3%（3例）和非暴露组的19.2%（10例）（表2）。他汀组其他死亡原因包括：感染性休克（2例）、失血性休克（1例）及未报告（1例），共计4例（12.5%）。非他汀组其他非淋巴瘤相关死亡原因包括：感染性休克（6例）、多灶性肺炎伴呼吸衰竭（1例）、肺栓塞（1例）、神经系统疾病（1例）、器官功能衰竭（1例）及未报告（2例），共计12例（23.1%）。在疾病进展的患者中，他汀组有7例（63.6%）、非他汀组有12例（54.5%）接受了后续治疗（表2）。与亲脂性他汀相比，使用亲水性他汀的患者淋巴瘤相关死亡率更高（P=0.032）。

Cox回归模型分析显示，年龄、疾病亚型、CAR-T产品类型及既往治疗线数对OS（χ²=10.086，自由度=9；P=0.344）和PFS（χ²=7.334，自由度=7；P=0.395）均无显著影响。综合表明，与无预测变量的模型相比，这些变量并未显著提高模型对生存结局的区分能力。

对CAR-T输注时及输注后3个月内的相关毒性进行了评估。他汀暴露组与非暴露组中，出现任何级别CRS的患者比例分别为75%（24例）和80.8%（42例）（P=0.537）（图4）。他汀暴露组发生1例（4.2%）4级CRS事件，非暴露组发生2例（4.8%）3级CRS事件。他汀暴露组与非暴露组CRS的中位持续时间分别为2天（1-8天）和3天（1-15天）。

图4

他汀组与非他汀组中，报告任何级别ICANS的患者比例分别为21.8%（7例）和34.6%（18例）（P=0.220）。其中，他汀暴露组有3例（42.9%）3级ICANS事件，非暴露组有3例（16.7%）3级和3例（16.7%）4级ICANS事件。报告的ICANS中位持续时间分别为3天（1-6天）和4.5天（1-30天）（表3；图4）。

表3

他汀暴露组有1例（3.1%）噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，非暴露组有2例（3.8%）。他汀暴露组和非暴露组分别有34.4%（11例）和48.1%（25例）患者出现肝功能指标升高（P=0.511）。他汀暴露组未发生≥3级的肝功能指标升高，而非暴露组观察到4例（4.8%）。他汀暴露组有7例（21.9%）报告感染，非暴露组有12例（23.1%）。他汀暴露组有3例（9.4%）心脏事件，包括心房颤动/扑动（2例）和心律失常（1例）；非暴露组有2例（3.8%）心脏事件，包括心房颤动（2例）和射血分数降低的心力衰竭急性加重（1例）（表3）。

比较亲脂性与亲水性他汀类药物的毒性时，CRS（P=0.470）、ICANS（P=0.593）、LFT升高（P=0.055）或感染（P=0.311）均无统计学显著差异。

针对CRS和ICANS的处理方面，他汀暴露组中有14例患者（43.7%）使用了托珠单抗，非暴露组为33例（63.4%）（P=0.079），两组中位使用剂量均为2次（范围：1-2次）。他汀暴露组有13例患者（40.6%）使用了地塞米松，非暴露组为29例（55.8%）（P=0.210），两组中位使用剂量分别为3次（范围：1-26次）和6.5次（范围：1-95次）（表3）。

亲脂性他汀与亲水性他汀在托珠单抗（P=0.888）和地塞米松（P=0.687）的使用率上无显著差异。多变量分析显示，ECOG评分（P=0.19）、高血压（P=0.2）、高脂血症（P=0.99）、冠状动脉疾病（P=0.93）、糖尿病（P=0.18）、卒中史（P=0.07）、托珠单抗剂量（P=0.08）、激素使用次数（P=0.43）、感染情况（P=0.30）、既往治疗线数（P=0.88）或移植史（P=0.17）对患者结局均无显著影响。

本研究首次评估了他汀类药物联合CAR-T疗法的疗效。研究发现，尽管他汀暴露组患者年龄更大、双打击/三打击状态比例更高且合并症更多，但他汀类药物仍能改善R/R LBCL患者的PFS、OS、ORR和CR率。尽管托珠单抗和地塞米松的使用减少未达到统计学显著性，但观察到的趋势提示他汀可能有助于减轻治疗相关毒性的严重程度。此外，分析显示亲脂性他汀可能比亲水性他汀具有更大的治疗优势，表现为更好的生存结局和缓解率。

这些发现强调了进一步开展前瞻性随机研究的必要性，以验证观察到的获益、阐明潜在机制，并确定最可能从这种联合治疗中获益的患者群体。若得到证实，这一策略有望成为增强CAR-T疗效并降低其相关毒性的新方向。

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