【文献速递】Varnimcabtagene autoleucel在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的应用

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法可在复发或难治性B细胞肿瘤患者中诱导持续缓解。自2017年起（美国）和2018年起（欧洲），tisagenlecleucel已获批用于治疗儿童及年轻成人（年龄≤25岁）复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）已获准用于年龄≥18岁的成人复发或难治性B-ALL患者。Obecabtagene autoleucel也获批用于成人复发或难治性B-ALL。

Varnimcabtagene autoleucel（varnim-cel）是一种自体4-1BB-ζ抗CD19 CAR-T细胞疗法，采用鼠源A3B1结合结构域。与其他CAR-T细胞疗法不同，varnim-cel采用分次输注方案给药，以降低毒性并提高安全性。varnim-cel（ARI-0001）的临床前评估在西班牙完成。其在西班牙开展的1期研究纳入了复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者，结果显示其具有高缓解率、持久的CAR-T细胞存续以及较低的严重免疫相关毒性发生率。

随后，varnim-cel（IMN-003A）在印度多家临床中心开展的多中心2期IMAGINE试验中接受了评估。本文报告了IMAGINE试验的结果，这是一项关键性、多中心2期注册研究，旨在评估varnim-cel在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效。

图1

表1

B-ALL患者的varnim-cel目标给药剂量为 1×10⁶ CAR⁺ T 细胞/kg，B-NHL患者为 5×10⁶ CAR⁺ T细胞/kg（所有患者的剂量范围为 0.1×10⁶/kg～5×10⁶/kg）。

在第+28天评估时，24名患者中有22名（92%）显示出临床缓解（B-ALL和B-NHL队列各为11/12名患者）。在第+90天（主要终点）时，24名患者中有20名（83%）显示出临床缓解（B-ALL和B-NHL队列各为10/12名患者）。在B-ALL队列中，10名缓解者中有9名（90%）达到了微小残留病（MRD）阴性（定义为<10⁻⁴个有核细胞）。在B-NHL队列中，缓解者中的完全缓解（CR）率为70%。在第+90天评估为部分缓解（PR）的3名患者（占缓解者的30%）中，有2名失去缓解，1名患者在+365天时仍保持PR。

在中位随访10.6个月后，24名患者中有10名（42%）维持缓解，其中包括9名（38%）CR患者。表2总结了按队列及所有接受varnim-cel治疗患者的缓解情况。

表2

中位初始缓解时间为28天（范围：28-33天）。中位缓解持续时间（DOR）为7.9个月（范围：0至未达到[NR]；其中B-ALL患者为6.6个月[范围：0至NR]，B-NHL患者为NR[范围：0至NR]）。中位无进展生存期（PFS）为8.9个月（范围：0.4至NR），而中位总生存期（OS）尚未达到（范围：0.4个月至NR）。生存曲线如图2和图3所示。

图2 PFS

图3 OS

表3汇总了不良反应事件，包括免疫毒性、血细胞减少和感染。

表3

细胞因子释放综合征（CRS）

24名患者中，有16人（67%；B-ALL患者为58%，B-NHL患者为75% [侵袭性类42%；惰性类33%；P=无统计学意义]）出现了所有级别的CRS。1名患者（4%）发生了≥3级的CRS。CRS发生的中位时间为输注后第5天（范围：1-9天），中位持续时间为3天（范围：1-7天）。处理方法包括：9名患者（37%）使用了托珠单抗，1名患者（4%）使用了阿那白滞素，2名患者（8%）使用了皮质类固醇。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

1名B-ALL患者（4%）观察到1级ICANS，未发生严重程度超过2级的事件。该事件于输注后第10天发生，持续了3天。治疗包括阿那白滞素和皮质类固醇。其他患者均未出现ICANS或神经毒性。

血细胞减少症

所有患者（100%）均出现中性粒细胞减少症，其中92%为≥3级。23名患者（96%）报告了贫血，其中8名（33%）为≥3级。22名患者（92%）出现血小板减少症，其中5例（21%）为≥3级。所有患者均观察到B细胞缺乏。11名患者（46%）出现治疗后低丙种球蛋白血症，18名患者（75%）接受了静脉注射免疫球蛋白，包括预防性用药。

重症监护室入住情况

仅1名患者（4%）因管理≥3级CRS需要入住重症监护室，时长为2天。

死亡率

1名B-ALL患者死于CRS合并肿瘤溶解综合征，该事件被认为与varnim-cel相关。研究期间共有5名患者（21%）死亡，研究者认为其余所有死亡均归因于基础疾病的进展。

细胞药代动力学

所有接受varnim-cel输注的患者中，CAR-T细胞浓度的峰值中位数为每微克基因组DNA 125,242个拷贝（范围：18,256–413,968）。达到CAR-T细胞峰值浓度的中位时间为varnim-cel输注后第10天（范围：7-28天）。通过微滴式数字聚合酶链反应检测（ddPCR），外周血中CAR-T细胞持续存在的中位时间为56天（10天-NR）。

所有患者在基线时以及varnim-cel输注后长达1年的时间内，复制能力缺陷型慢病毒检测结果均为阴性。

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