【文献速递】马塔西单抗（Marstacimab）用于无抑制物血友病A/B的预防治疗：III期BASIS试验结果

血友病的推荐治疗包括分别针对血友病A和B静脉输注替代因子VIII和因子IX，进行预防性或按需治疗。然而，治疗面临的挑战，包括抑制性抗体、静脉注射依从性低、静脉通路困难、地域可及性受限以及标准预防相关的止血保护不一致，促使了需要更不频繁皮下给药的非因子替代疗法的开发。

现有非因子疗法普遍存在血栓风险及适用局限：艾美赛珠单抗不适用于血友病B且存在血栓事件；其他TFPI靶向药物（如concizumab、befovacimab）在临床试验中均报告血栓并发症；fitusiran虽通过调整方案将血栓事件控制在1.9%（4/213），但仍需严格风险管控。因此临床亟需兼具血友病A/B普适性且血栓风险更优的新型治疗方案。

Marstacimab是一种单克隆抗体，最近在美国获批用于血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Marstacimab靶向TFPI，以减轻对活化FX和FVII-组织因子复合物的抑制，并独立于FVIII和FIX增加凝血酶生成和血块形成。一项1b/2期研究及其长期II期随访为Marstacimab在伴或不伴抑制物的成人重型血友病A或B患者中的安全性、有效性以及剂量水平药代动力学和药效学提供了证据。本文报告关键性Marstacimab III期试验的有效性和安全性结果。

在179名接受筛查的男性血友病参与者中，128名无抑制物者进入了6个月的观察期，116名进入了12个月的主动治疗期并接受了≥1剂Marstacimab（图1）。在按需治疗组，37人中有34人（91.9%）完成了观察期，33人进入并完成了主动治疗期。在常规预防组，91人中有84人（92.3%）完成了观察期，83人进入主动治疗期，78人完成了研究。在进入观察期的参与者中，101人（78.9%）患有血友病A，27人（21.1%）患有血友病B；20人（15.6%）为青少年，108人（84.4%）为成人。中位年龄为30.0岁（范围13-66岁），大多数为白人（50.8%）或亚洲人（47.7%）。基线时，按需治疗组和常规预防组分别有97.3%和58.2%的参与者有≥1个靶关节。

按需治疗组和常规预防组的中位Marstacimab治疗持续时间均为364.0天，依从性分别为97%和98.8%。总体而言，47名参与者（按需治疗组14人，常规预防组33人）符合基于突破性出血的方案定义的剂量递增标准。在符合剂量递增条件的参与者中，按需治疗组有3人，常规预防组有11人接受了剂量递增至每周一次300 mg。

图2 患者报告的健康相关生活质量关键结局指标

主动治疗期内无死亡或血栓栓塞事件发生，74名参与者经历了不良事件，其中大多数为轻度至中度严重程度。最常见的不良事件（在按需治疗组或常规预防组中≥5%的参与者）为COVID-19相关、瘙痒、上呼吸道感染、关节活动范围减小、头痛和挫伤。

总体而言，7名参与者在主动治疗期内经历了≥1次严重不良事件（均在常规预防组）；1起事件被评估为与治疗相关（1级外周性水肿）。常规预防组中1名参与者因患脑膜瘤（非治疗相关）的严重不良事件，在手术切除和放疗后因潜在血栓风险而中止研究。特别关注的不良事件显示在表2中。注射部位反应发生在按需治疗组的2名（6.1%）参与者和常规预防组的9名（10.8%）参与者中，且通常轻微且持续时间短。在按需治疗组，1名有痔疮病史的参与者经历了1级和2级血栓性痔疮的不良事件，通过切开引流成功治疗，未中断治疗。14名接受剂量递增的参与者的不良事件见补充第7节。无严重不良事件或导致研究中止的事件。

未观察到临床显著的实验室异常。在116名参与者中的23名（19.8%）检测到抗药抗体；滴度较低，且23例中有22例在研究结束时消退。抗药抗体状态对年化出血率（补充表9）、不良事件发生率或药代动力学或药效学终点无影响。在6名参与者中检测到中和抗体；滴度是短暂的，并在研究结束时消退。