ENRICH研究重磅发布：支持伊布替尼联合利妥昔单抗作为初治老年MCL患者的标准治疗方案

MCL是一种较为少见的B细胞淋巴瘤亚型，其特征为染色体易位t(11;14)(q13;q32)。该疾病无法治愈，其早期复发风险与多种生物学特征相关，包括组织学亚型、增殖率及TP53突变等。

对于未经治疗的老年MCL患者，目前可选治疗方案包括R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）方案，随后进行利妥昔单抗维持治疗；VR-CAP方案（硼替佐米＋利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）; R-B方案（苯达莫司汀-利妥昔单抗）。在不进行维持治疗的情况下，R-B方案及VR-CAP方案疗效优于R-CHOP方案。而在利妥昔单抗维持治疗的加持下，R-CHOP方案的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）显著改善。并且由于VR-CAP相关的血液学、神经系统及胃肠道毒性明显增加，在真实世界人群数据中，对于不适合移植的患者，最常使用的方案仍为R-B和R-CHOP。

研究显示，BTK抑制剂在二线治疗中相较化学免疫治疗及其他治疗均可带来更高的缓解率、更持久的缓解时间及更长的PFS。既往研究显示在诱导治疗阶段将伊布替尼加入R-CHOP与R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和顺铂）交替方案，可显著改善无失败生存期（FFS）和OS，相比标准诱导加自体造血干细胞移植（ASCT）更具优势，但该方案对于65岁以上患者而言强度过高。

对于老年患者，将伊布替尼加入R-B方案可延长PFS，但由于非淋巴瘤相关死亡的增加，未带来OS获益。导致伊布替尼早期停药的主要毒性包括心脏毒性（尤其为房颤）、出血及感染。此前的单臂研究已证实，伊布替尼联合利妥昔单抗在未经治疗的 MCL 患者中具有良好疗效，但尚缺乏随机对照研究直接比较其与化学免疫治疗的一线治疗疗效。在此，II/III期ENRICH 研究旨在评估伊布替尼联合利妥昔单 vs. 研究者选择的化学免疫治疗方案（R-CHOP或R-B），在伴随利妥昔单抗维持治疗的条件下，能否在≥60岁未经治疗的MCL患者中取得更优疗效。

这项随机、开放标签、II/III期优效性研究在英国、瑞典、挪威、芬兰和丹麦共66个中心开展。入组对象为≥60岁的未经治疗的MCL患者（Ann–Arbor分期为II–IV期，ECOG体能状态评分为0–2分）。患者按照研究者选择的化学免疫治疗方案分层，以1:1比例随机接受IR治疗或化学免疫治疗（T-CHOP方案或R-B方案）。

• IR方案：患者每日口服伊布替尼560 mg，并在诱导阶段接受6–8个周期的利妥昔单抗（375 mg/m²，静脉注射，第1天给药）。

利妥昔单抗的给药周期与随机前研究者所选免疫化疗方案保持一致：R-CHOP方案：每21天为1个周期；利妥昔单抗–苯达莫司汀方案：每28天为1个周期。

• R-CHOP方案：环磷酰胺750 mg/m²、多柔比星50 mg/m²、长春新碱1.4 mg/m²（均为第1天给药），联合泼尼松100 mg（第1–5天），每21天为1个周期；

• R-B方案：苯达莫司汀90 mg/m²（第1、2天给药），联合利妥昔单抗375 mg/m²（第1天给药），每28天为1个周期。

诱导治疗结束后，两组中所有应答患者均接受利妥昔单抗维持治疗（每8周1次，持续2年）。试验组患者在此基础上继续接受伊布替尼，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究的主要终点为研究者评估的PFS，按化学免疫治疗方案分层，在意向治疗（ITT）人群中进行分析。

2016年2月15日至2021年6月30日期间，397例患者被随机分配接受IR治疗或化学免疫治疗。397例患者中，107例（27%）被预先分配接受R-CHOP方案，290例（73%）被预先分配接受R-B方案。共有198例患者被分配至化学免疫治疗组（53例接受R-CHOP方案，145例接受R-B方案），199例患者被分配至IR组。

数据截止前，IR组中199例患者中有94例（47%）出现疾病进展或死亡，化学免疫治疗组198例患者中有121例（61%）出现疾病进展或死亡。

主要分析显示，IR组的中位PFS显著优于化学免疫治疗组，分别为65.3个月（95%CI 52.7–未评估[NE]） vs. 42.4个月（95%CI 32.7–55.3）（HR 0.69；95% CI 0.52–0.90；p=0.0034）。

IR vs. 化学免疫治疗PFS

对照组中，B-R组与R-CHOP组PFS存在显著差异，预先设定的检验显示免疫化疗选择与治疗分配之间存在显著交互作用（p=0.0038）。进一步分析显示：

• IR vs. R-CHOP： HR 0.37（95% CI 0.22–0.62）；5年PFS率分别为52%（95% CI 40–69） vs. 19%（11–35）。

• IR vs. R-B： HR 0.91（95% CI 0.66–1.25）；5年PFS率分别为51%（95% CI 43–60） vs. 47%（39–57）。

B：IR vs. R-CHOP PFS；C：IR vs. R-B PFS

与化学免疫治疗组相比，IR组PFS的治疗获益在大多数预先定义的亚组中保持一致，但母细胞样（blastoid）疾病除外，该亚组中化学免疫治疗呈现优势趋势（中位PFS： 6.9个月 vs. 21.1个月；HR 2.33；95% CI 0.83–6.52）。

在Ki-67<30%的患者中，IR疗效优势更为显著，PFS HR 为0.58（95% CI 0.36–0.94）；而在Ki-67 ≥30%，HR为 0.86（95% CI 0.55–1.34）。

在155例基线肿瘤样本接受二代（NGS）测序的患者中，40例（26%）检测到致病性TP53突变（试验组22/80例[28%]，对照组例18/80例[24%]），其中包括5例母细胞样疾病。对于携带TP53突变的患者，两组的中位PFS分别为18.5个月（95% CI 4.2–46.2） vs. 8.9个月（95% CI 2.9–25.7）(HR 0.77；95% CI 0.40–1.52）。

亚组分析

疾病进展在无进展生存事件中占比分别为：IR组 52% vs. 化学免疫治疗组64%,其中R-CHOP组75%，R-B组57%。

具体进展情况如下：

• R-B组（145例）：诱导期4%、维持期12%、随访期8%、停药后6%；

• R-CHOP组（53例）：诱导期6%、维持期34%、随访期13%、停药后9%；

• IR组（199例）：诱导期10%、维持期9%、随访期3%、停药后4%。

IR组和化学免疫治疗组的总体客观缓解率（ORR）为86% vs. 85%，其中R-CHOP组为89%，R-B组为84%。完全缓解（CR）率分别为：54% vs. 53%，其中R-CHOP组47%，R-B组55%。

5年OS率分别为58%（95% CI 51–66） vs. 55%（47–63）（HR 0.87；95% CI 0.64–1.18）。

与化学免疫治疗组相比，IR组的健康相关生活质量改善更快。IR组的中位EORTC QLQ-C30评分在诱导中期从86分（IQR 69-94）上升至91分（IQR 84-95），而化学免疫治疗组则从85分（IQR 73-93）上升至85分（IQR 76-92）。维持治疗结束时，两组的EORTC QLQ-C30评分相似。

在接受至少一周期治疗的患者中，3级及以上不良事件（AE）发生率为：IR组 67%，R-CHOP组 71%，R-B组 69%，。

3级及以上血液学不良事件分别为：IR组 17%，R-CHOP组 50%，R-B组34%；3级及以上非血液学不良事件分别为61%，52%，52%。

安全性分析

ENRICH 试验表明，与标准化学免疫治疗方案相比，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗 60 岁及以上MCL患者的PFS显著改善。基于现有证据，伊布替尼联合利妥昔单抗应被视为老年MCL患者一线治疗的标准方案。