【2025ASH】Ziftomenib联合维奈克拉及阿扎胞苷用于新诊断及复发/难治AML的临床结果

约30%的急性髓系白血病（AML）患者存在NPM1突变，该突变在白血病发生中发挥关键驱动作用。Ziftomenib是一种口服、高选择性、强效menin抑制剂，单药及联合治疗携带NPM1突变或KMT2A重排AML成人患者均已显示临床活性。

KOMET-007研究（NCT05735184）是一项正在进行的开放标签、剂量递增（1a期）及扩展（1b期）研究，旨在评估ziftomenib联合标准化疗在NPM1突变或KMT2A重排AML患者中的疗效与安全性。本文报告了1b期研究中，使用ziftomenib 600 mg推荐II期剂量（RP2D）联合Ven/Aza治疗新诊断NPM1突变 AML患者的安全性与临床疗效结果。

该1b期研究纳入了年龄≥18岁、因体能状态不适合强化化疗的新诊断NPM1突变AML患者。患者接受ziftomenib 600mg每日一次（qd）口服（自第1周期第8日起持续给药），联合标准剂量Ven/Aza治疗。

主要终点为不良事件（AE）和根据ELN 2022标准评估的完全缓解（CR）率；次要终点包括复合完全缓解（CRc，定义为CR+CR伴部分血液学恢复+CR伴不完全血液学恢复）、总缓解率及缓解持续时间。可检测的微小残留病灶（MRD）由二代测序、RT-qPCR及多参数流式细胞术评估。

截至2025年6月25日，共有39例新诊断NPM1突变AML患者入组并接受ziftomenib联合Ven/Aza治疗。中位年龄75岁（范围53–93），女性为54%，ECOG PS 0–1为46%；12例（31%）合并FLT3突变，9例（23%）合并IDH突变。中位随访时间16.3周（1.6–41.1）。

共有29例（74%）患者出现≥3级治疗期间不良事件（TEAE），最常见为中性粒细胞减少（31%）和血小板减少（23%）。14例（36%）患者出现≥3级ziftomenib相关不良事件，主要为中性粒细胞减少（15%）和血小板减少（13%）。未出现因AE导致的ziftomenib停药。1例患者发生分化综合征（3%，2级），经规范处理后完全缓解。1例（3%）患者出现研究者评估的QTc延长（3级），伴有显著电解质异常，纠正后恢复。

数据截止时，31例患者可评估疗效（至少一次疗效评估或死亡）。CRc率为84%（26/31），中位首次达到CRc时间为3.5周（范围2.4–9.4）。CRc患者中有54%（13/24）达到MRD阴性，中位首次MRD阴性时间为8.4周（范围2.9–17.4）。

CR率为58%（18/31），总缓解率为94%（29/31），疗效与MRD阴性率仍在持续改善中。对于达到CRc的患者，中位中性粒细胞恢复时间（≥1×10⁹/L）为36天，中位血小板恢复时间（≥100×10⁹/L）为28天。

截至数据截止时，中位缓解持续时间与中位总生存期均未达到，中位随访16.3周。共有81%（25/31）患者仍在研究中，77%（24/31）仍在接受ziftomenib治疗。

在持续进行的KOMET-007研究中，ziftomenib（600mg qd）联合Ven/Aza方案耐受性良好，并在新诊断NPM1突变 AML患者中显示出显著的临床活性：CRc率84%，中位达CRc时间3.5周；CRc患者中MRD阴性率54%，中位达MRD阴性时间8.4周。联合方案未观察到额外骨髓抑制，ziftomenib相关细胞减少发生率低。分化综合征（2级）及QTc延长（3级）各1例，均经处理后恢复。

综合来看，该结果支持将600mg qd作为推荐剂量，并支持将这种基于ziftomenib的联合方案推进至KOMET-017（NCT07007312）随机3期研究，用于新诊断NPM1突变AML患者。

截至2025年6月25日，共80例R/R AML患者（51例NPM1突变，29例KMT2A重排）入组（20例在1a期；60例在1b期）并接受ziftomenib联合Ven/Aza治疗。中位年龄63岁（范围19-85），50%为女性，74%为ECOG PS 0-1；22例（28%）伴有FLT3共突变，7例（9%）伴有IDH共突变。中位既往治疗线数为1（范围1-6）；18%（14/80）患者既往接受过干细胞移植；25例（49%）NPM1突变和19例（66%）KMT2A重排患者既往暴露过Ven治疗。

71例患者（89%）出现≥3级TEAE，最常见（≥20%患者）的包括发热性中性粒细胞减少（31%）、血小板计数降低（28%）、白细胞计数降低（26%）和中性粒细胞计数降低（23%）。30例患者（38%）发生≥3级与ziftomenib相关不良事件，最常见的是发热性中性粒细胞减少（9%）和贫血（8%）。6%的患者因不良事件中止ziftomenib治疗。1例（1%）NPM1突变患者发生分化综合征（3级），持续1天，经方案指定的分化综合征干预措施后成功缓解。联合用药未报告与ziftomenib相关的QTc间期延长，1a期研究未观察到剂量限制性毒性。

70例患者（43例NPM1突变；27例KMT2A重排）可进行疗效评估（至少进行过1次疗效评估或死亡）。NPM1突变和KMT2A重排患者的中位随访时间分别为18.0周和16.4周。NPM1突变患者的总缓解率为65%（28/43），KMT2A重排患者为33%（9/27）。NPM1突变和KMT2A重排患者的CRc分别为49%（21/43）和22%（6/27），首次达到CRc的中位时间分别为4.9周（范围2.7-15.6）和5.5周（范围2.6-18.9）；在经检测的CRc患者中，NPM1突变和KMT2A重排患者的MRD阴性率分别为50%（9/18）和60%（3/5），首次达到MRD阴性的中位时间分别为5.9周（范围2.9-15.6）和8.1周（范围7.7-18.9）。在达到CRc的患者持续接受ziftomenib治疗期间，总体中性粒细胞恢复（≥1×10⁹/L）的中位时间为43天（NPM1突变43天；KMT2A重排71天），总体血小板恢复（≥100×10⁹/L）的中位时间为27天（NPM1突变27天；KMT2A重排23天）。截至数据截止时，总体中位CRc持续时间无法估算；NPM1突变患者的中位总生存期无法估算，KMT2A重排患者为21.1周。

在既往未接受过Ven的患者中，NPM1突变和KMT2A重排患者的CRc率分别为71%（15/21）和33%（3/9）；CR率分别为48%（10/21）和11%（1/9）；总缓解率分别为81%（17/21）和56%（5/9）。研究仍在进行中，44%（19/43）的NPM1突变患者和11%（3/27）的KMT2A重排患者仍在接受治疗。更新数据将后续公布。

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