【2025ASH】LOC-R01研究：来那度胺或伊布替尼联合R-MPV诱导治疗18-65岁初治PCNSL患者的随机Ⅱ期研究

采用以大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）和大剂量阿糖胞苷（HDAraC）为基础的标准诱导方案，仅半数患者能达到完全缓解(CR)。提高诱导治疗的CR率对符合条件的患者后续接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HD+ASCT）巩固治疗至关重要。

LOC-R01研究旨在评估标准一线诱导方案R-MPV联合来那度胺或伊布替尼作为靶向诱导疗法在初治原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中的疗效。伊布替尼和来那度胺与R-MPV联合使用的推荐剂量已在本研究的Ib期阶段确定(Alcantara et al. 2024)。

本研究为非对照前瞻性Ⅱ期试验（NCT04446962），纳入免疫功能正常、18-65 岁的初治PCNSL患者，按中心和卡氏功能状态评分（KI）（>60分或≤60分）分层随机分配至两组：来那度胺组（15 mg/天，第1-21天）联合4周期R-MPV治疗，或伊布替尼组（560 mg/天，第3-14天及第17-28天）联合4周期 R-MPV 治疗。

缓解者需接受2周期HDAraC治疗，随后进行大剂量噻替派-白消安化疗联合ASCT。经磁共振成像（MRI）中心复核后，依据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）标准评估疗效。至少接受1剂来那度胺或伊布替尼治疗的患者纳入疗效分析人群。

主要终点为诱导治疗结束时的CR率（采用A’Hern设计：P0=45%；P1=65%，α=8%；β=9%）。每组需44例可评估患者，且至少25例达到完全缓解/未确认完全缓解（CR/CRu），方可判定治疗有效。诱导治疗结束时，中枢神经系统（CNS）三个部位（脑、脑脊液、眼）均未完成疗效评估的患者视为无缓解者。

2022年3月至2024年8月期间，来自20个中心的92例患者被随机分配至来那度胺组（n=45）或伊布替尼组（n=47）。89例患者纳入主要终点分析：来那度胺组44例（中位年龄57岁，范围30-64岁；8例 KI≤60分），伊布替尼组45例（中位年龄58岁，范围20-65岁；11例 KI≤60分）。

来那度胺组有5例患者在诱导治疗期间因不良反应停药：皮肤毒性3例、胆管炎1例、精神障碍1例；另有1例患者在第1周期出现Steven-Johnson综合征后退出试验。伊布替尼组有4例患者在诱导治疗期间停药：硬膜下血肿（2例）、肝细胞溶解（1例）、患者自行拒绝（1例）。

伊布替尼或来那度胺的加入未影响甲氨蝶呤的给药强度。诱导治疗结束时：

• 来那度胺组：38例（86%）达到CR/CRu，2例（4%）达到部分缓解（PR），2例（4%）疾病进展（PD），2例疗效不可评估；

• 伊布替尼组：37例（82%）达到CR/CRu，5例（11%）达到PR，3例（7%）PD。

来那度胺组和伊布替尼组分别有33例（75%）和39例（87%）患者后续接受了ASCT。中位随访20个月时，来那度胺组18个月无进展生存率（PFS）为72%（95% CI：59%-88%），总生存率（OS）为87%（95% CI：76%-98%）；伊布替尼组18个月PFS率为82%（95% CI：71%-94%），OS率为88%（95% CI：78%-98%）。

两组安全性特征与R-MPV方案及靶向治疗的已知安全性一致，验证了Ⅰb期研究结果。研究还对每组患者基线及诱导治疗结束时的淋巴亚群进行了探索性分析（按基线巨细胞病毒 [CMV] 状态分层），发现两种治疗方案均会调节T细胞亚群：伊布替尼组CD4⁺T细胞减少，PD-1和ICOS活化标志物增加；来那度胺组调节性T 细胞（Treg）显著增加。

来那度胺组和伊布替尼组的CR/CRu率分别达到86%和82%，均满足预设疗效阈值。R-MPV联合BTK抑制剂（伊布替尼）或免疫调节剂（来那度胺），为≤65岁PCNSL患者提供了极具潜力的一线诱导治疗选择。

后续将进一步探索患者特征、疾病特征及淋巴亚群特征与各组治疗缓解率的相关性，以指导靶向治疗的选择。同时计划开展辅助研究，评估基线及诱导治疗结束时脑脊液（CSF）细胞因子水平、血浆/脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）水平及影像组学特征作为疗效生物标志物的预后价值。

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