【文献速递】Menin抑制剂Revumenib用于NPM1突变型R/R AML的研究：AUGMENT-101试验

急性髓系白血病（AML）是一种克隆性造血系统恶性肿瘤，其特征为髓系干细胞增殖迅速且无法分化为功能性细胞。核仁磷酸蛋白1（NPM1）突变是成人AML中最常见的遗传学异常，约占新发病例的28%。NPM1是一种主要定位于核仁的分子伴侣蛋白，在维持遗传稳定性等细胞生物学过程中发挥关键作用。NPM1突变导致该蛋白异常胞质移位，但仍有部分突变蛋白残留于核仁，与赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）-menin复合物相互作用，影响致癌基因转录。在NPM1突变（NPM1m）AML及KMT2A重排（KMT2Ar）急性白血病中，KMT2A-menin相互作用可导致同源盒（HOX）基因和Meis同源盒1（MEIS1）异常介导的致癌表达，进而阻遏干细胞分化。选择性阻断KMT2A与menin之间的相互作用可逆转这些关键白血病致癌靶点（如MEIS1和HOX）的异常表达。

目前尚无专门针对NPM1m AML的获批疗法。尽管一线治疗中，NPM1m AML对强化疗或维奈克拉联合去甲基化药物表现出较高缓解率，但复发或难治性（R/R）疾病目前仍缺乏标准治疗或靶向方案。一旦复发，尤其在无病间隔期较短时，治疗难度显著增加。虽然一线治疗后NPM1m AML患者预后通常优于无此突变者，但约50%的成人患者仍会出现疾病进展或死亡。首次复发后或可对挽救治疗产生应答，但随治疗线数推进，至第二次复发时间、对后续挽救治疗的反应及总生存期（OS）逐渐缩短，此趋势与NPM1野生型AML患者相似。维奈克拉治疗失败后预后极差，总缓解率（ORR）仅为6%–23%。NPM1m AML常伴有共突变，复发时亦如此；FLT3-ITD（FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复）、DNMT3A（DNA甲基转移酶3α）及WT1（肾母细胞瘤转录因子）等共突变与更差预后及达到可测量残留病阴性后更高复发风险相关。R/R NPM1m AML预后不良，加上治疗选择有限和高复发率，凸显了对新疗法以改善患者结局的迫切需求。

Revumenib是一种首创、强效、口服menin抑制剂，可选择性阻断KMT2A-menin相互作用，从而下调MEIS1和HOX表达，促使白血病细胞终末分化为正常造血细胞。基于正在进行的I/II期AUGMENT-101研究（临床试验编号：NCT04065399）数据，Revumenib近期获批用于治疗≥1岁R/R KMT2A易位急性白血病患者，该研究入组对象为R/R KMT2Ar急性白血病或R/R NPM1m AML患者。本文报告AUGMENT-101研究II期部分中Revumenib用于R/R NPM1m AML患者的主要疗效分析结果。

图1

表1

在接受Revumenib治疗的84例患者中，83例患者（98.8%）出现治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中77例（91.7%）为≥3级。84例患者中66例（78.6%）发生至少1例与revumenib相关的治疗相关不良事件（TRAE）（表2），50例（59.5%）出现≥3级TRAE。64例患者（76.2%）需进行剂量调整，56例（66.7%）需中断给药。10例患者（11.9%）因TRAE导致剂量降低（表2）。4例患者（4.8%）因TRAE停用revumenib（分别为心脏骤停、分化综合征、骨髓炎各1例，另有1例出现QTcF延长和晕厥）。1例患者（1.2%）因治疗相关事件（心脏骤停）死亡；研究者报告了两种可能原因（颅内出血或心律失常），未进行尸检（表2）。

表2

16例患者（19.0%）出现了任意级别的治疗期间分化综合征，其中9例（10.7%）为3级事件，2例（2.4%）为4级事件，无5级事件报告。所有16例患者均接受皮质类固醇治疗，其中5例因合并白细胞增多加用羟基脲。分化综合征导致7例患者中断revumenib治疗，1例3级事件患者终止治疗。中位首次发生时间为10天（范围：4-34），首次分化综合征事件的中位持续时间为14.5天（范围：3-57）。

治疗期间出现的QTcF延长（任何级别）发生于36例患者（42.9%），其中17例（20.2%）为3级事件，2例（2.4%）为4级事件，无5级事件报告。中位首次发生时间和中位持续时间分别为8天（范围：1-84）和4天（范围：1-14）。QTcF延长导致18例患者剂量中断、8例剂量降低、1例终止治疗。

发生率≥5%的≥3级治疗相关血细胞减少及电解质失衡包括贫血（12例［14.3%］）和血小板减少（8例［9.5%］）。因血细胞减少导致的revumenib剂量降低较少见（血小板减少1例［1.2%］、中性粒细胞减少1例［1.2%］、白细胞计数降低1例［1.2%］），无患者因≥3级血细胞减少或电解质紊乱终止治疗。

主要疗效结果：成人患者

本研究达到了R/R NPM1m AML患者的主要疗效终点：64例成人患者中，15例达到完全缓解（CR）或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）（CR + CRh率为23.4%；95%置信区间[CI]：13.8-35.7；单侧P = 0.0014；表3）。复合完全缓解率（CRc）为29.7%（95% CI：18.9-42.4），总缓解率（ORR）为46.9%（95% CI：34.3-59.8）。

表3

图2

尽管本研究未设足够统计效力以评估亚组间差异，但在所有分析的亚组中均观察到治疗反应。值得注意的是，无论患者是否曾接受HSCT（CR+CRh率［是 vs 否］：21.4% [3/14；95% CI：4.7–50.8] vs 24.0% [12/50；95% CI：13.1–38.2]）以及既往治疗线数如何（CR+CRh率［1线 vs 2线 vs ≥3线］：25.0% [4/16；95% CI：7.3–52.4] vs 20.0% [5/25；95% CI：6.8–40.7] vs 26.1% [6/23；95% CI：10.2–48.4]；图3），均可见缓解效应。

<65岁成人（7/31［22.6%］；95% CI：9.6–41.1）与≥65岁患者（8/33［24.2%］；95% CI：11.1–42.3）的CR+CRh率数值相近。既往接受过维奈克拉治疗与未接受过的患者CR+CRh率分别为16.7%（8/48；95% CI：7.5–30.2）和43.8%（7/16；95% CI：19.8–70.1）（图3）。

在既往使用FLT3抑制剂的患者中，CR+CRh率为13.3%（4/30；95% CI：3.8–30.7），CRc率为20.0%（95% CI：7.7–38.6；其中CR 4例、CRp 1例、伴不完全血液学恢复的CR 1例），ORR为40.0%（95% CI：22.7–59.4）。基线合并IDH1或IDH2突变的NPM1突变患者CR+CRh率高于总体人群（分别为75.0% [6/8] 和50.0% [4/8]）。

图3

在所有缓解患者中，CR+CRh的中位持续时间为4.7个月（95% CI：1.2-8.2；图4A），CRc的中位持续时间同样为4.7个月（95% CI：1.9-8.2）。

在全部64例疗效可评估的成人患者中，中位无事件生存期（EFS）为3.0个月（95% CI：2.0-3.8；图 4B），中位OS为4.0个月（95% CI：2.5-7.2；图 4C）；而在15例达到CR+CRh的应答患者中，中位OS为23.3个月（95% CI：7.2 - 未达到 [NR]）。

图4

儿童患者疗效情况

1例儿童患者（女性，11岁）未被纳入方案规定的、由成人疗效可评估人群构成的主要疗效分析，但该患者符合其他疗效可评估标准。

该患者在入组本研究前98.2个月（即8.2年）被确诊，基线时存在IDH2突变，既往接受过4线治疗（包括维奈克拉），且接受过HSCT。患者接受Revumenib治疗17.6周后，达到伴CRh。之后患者继续治疗2个周期，此后出现复发并退出研究（撤回知情同意）。

基因转录分析：应答者与非应答者的转录变化及NGS检测共突变与反应的关系

在18例可进行疗效评估且拥有基线和第1周期revumenib治疗后RNA样本的成人患者中进行了转录变化评估。治疗1周期后，大多数白血病致癌靶基因（MEIS1、PBX3和FLT3）表达下调。所有5例非应答者均出现HOXA9表达上调，而13例应答者中有10例表达下调。与分化相关的基因（CD11b、CD14和CD13）表达均显著增加，且与治疗反应无关。

共突变分析在54例经Flagship Biosciences通过Focus Myeloid NGS panel中心确认NPM1突变状态的可评估成人患者中进行。在NGS共突变与治疗反应的分析中，对比应答者与非应答者，未发现显著与应答或缺损相关的突变。然而，IDH1突变与达到CR+CRh（P = 0.0084）或CRc（P = 0.0013）应答显著相关，而STAG2突变与未达到CRc应答显著相关（P = 0.049）。

综上，这些结果表明，对于R/R NPM1m AML患者，相较于目前现有的治疗方案，Revumenib有望带来显著的疗效改善。

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