【CAR-T文献速递】R/R DLBCL治疗进展

R/R DLBCL获批CAR-T药物（中国3L+还获批了：瑞基奥仑赛、雷尼基奥仑赛）

CAR-T的入组标准较自体造血干细胞移植（auto-SCT）更宽泛，尤其在老年患者中表现出较高可行性。多项真实世界研究表明，≥70岁患者的安全性与疗效与年轻群体相当。当然，对于老年患者，评估标准除身体功能外，还需结合日常生活活动（ADLs）、工具性日常生活活动（IADLs）、老年人疾病累积等级评分（CIRS-G）以及老年综合评估。在器官功能方面，真实世界研究也显示，即使未达到关键临床试验的严格入组标准，患者同样可以获得类似的安全性与疗效，这一点在PILOT研究中得到了进一步证实：该研究纳入了因不适合移植但符合CAR-T治疗条件的患者，评估了liso-cel在不同复发时间患者中的应用，结果显示具有良好的可行性。

此外，也有多项病例研究探讨了CAR-T在HIV感染患者中的安全性与疗效。尽管数据有限，但结果显示疗效相当，感染风险并未增加，CRS及ICANS的发生率也相似。指南建议（但并非必须）患者接受CAR-T治疗CD4 计数应>200，且 HIV 病毒载量不可检测。然而，在CD4计数范围52–629且HIV病毒载量可检测的患者中，也成功实施了CAR-T治疗。所有相关研究均报告阿基仑赛的制备成功，消除了低CD4计数可能导致制备失败的担忧。

在CAR-T制备过程中，许多患者需要桥接治疗以实现疾病控制。目前尚无统一的标准桥接治疗方案，其选择取决于患者特征、疾病特点及医疗体系的流程差异。在tisa-cel的初始研究中，92%的患者接受了桥接治疗，其中30%的患者因疾病进展而未能完成CAR-T回输。总体来看，桥接治疗本身并不影响客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。临床证据也表明，CAR-T前肿瘤负荷较低甚至达到MRD阴性者，获益更显著，且CRS、ICANS发生率更低。

主要桥接治疗策略包括：

维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗（Pola-R）作为无化疗的CAR-T过渡方案，ORR为42–54%，CR率为21–40%，真实世界数据支持其作为主要治疗选择之一，但要避免联合苯达莫司汀。需要注意的是，Pola联合R-CHP已获批作为DLBCL一线标准治疗，因此在复发患者中疗效可能受限，尤其是原发难治或早期复发者。

替朗妥昔单抗单药或联合利妥昔单抗（Lonca-R）的ORR和CR率分别为40–63%和13–50%，与利妥昔单抗联合时效果更佳，二线/桥接治疗中的疗效优于后线。目前一项专门针对Lonca-R桥接治疗的研究正在进行中（NCT06788964）。

双抗（BsAb）正在探索作为桥接治疗的可行性。但与其他抗CD19药物类似，存在可能影响T细胞库的担忧，因此若使用，通常建议在单采后应用。DESCAR-T登记研究显示，在CAR-T前使用BsAb（包括单采前后应用）的患者，其安全性与疗效并未劣于未接受BsAb治疗的患者。随着epcoritamab和格菲妥单抗在二线联合化疗中的获批，未来仍需更多研究明确其在CAR-T前的最佳使用顺序。

已有3项临床试验评估了CD19 CAR-T与标准治疗（SOC，即含铂化疗联合自体造血干细胞移植，auto-SCT）在原发难治或早期复发的DLBCL患者（定义为一线免疫化疗完成后12个月内复发）中的疗效与安全性。

III期随机ZUMA-7研究（n=359）：对比SOC，阿基仑赛在二线治疗中显示出显著的无事件生存期（EFS）和OS获益。在中位随访24.9个月时，阿基仑赛组的中位EFS为8.3个月，而SOC组仅为2.0个月；2年EFS率分别为41%和16%。在额外随访47.2个月后，阿基仑赛组4年OS率为54.6%，高于SOC组的46.0%（HR 0.73，p = 0.03），尽管SOC组中有57%的患者接受了方案外的细胞治疗。≥3级不良事件包括：CRS（6%）、ICANS（21%）、中性粒细胞减少（69%）、贫血（30%）、血小板减少（15%）。

III期随机TRANSFORM研究（n=184）：对比SOC组，liso-cel组显示出显著的EFS改善：中位随访6.2个月，中位EFS为10.1个月，而SOC组仅为2.3个月（HR 0.35，p = 0.0001）。在延长至33.9个月的随访后，liso-cel组3年OS率为62.8%，SOC组为51.8%（HR 0.757），期间有66%的SOC组患者交叉接受了liso-cel。CRS发生率为49%（≥3级为1%，无4-5级）；ICANS发生率为12%（≥3级为4%，无4-5级）。基于这些结果，liso-cel和阿基仑赛均于2022年获FDA批准用于二线治疗。

III期随机BELINDA研究（n=322）：对比了tisa-cel与SOC的疗效及安全性。在中位随访10个月时，两组的中位EFS均为3个月（HR 1.07，p = 0.61）。安全性与TRANSFORM和ZUMA-7研究相似。由于疗效未达预期，tisa-cel未获批用于二线治疗。

目前获批用于 ≥3 线治疗R/R DLBCL 的三种 CD19 靶向CAR-T产品 包括阿基仑赛、liso-cel 和 tisa-cel。

在ZUMA-1 研究中，阿基仑赛治疗既往对含铂化疗难治或auto-SCT后复发的患者，显示 ORR为82%，CR率为58%。长期随访（目前随访时间最长）显示5年OS率为42.6%，疾病特异性生存率为51.0%，中位CR持续时间为62.2个月。这些长期随访数据证实了CAR-T的治愈潜力。

TRANSCEND NHL 001研究结果表明，liso-cel在R/R DLBCL三线及以上治疗中具有良好的疗效和可控的安全性。其ORR为73%，CR率为53%。在更长随访中，5年OS率为38.1%，疾病特异性生存率52.0%，CR中位持续时间26.1个月。任意CRS发生率为42%（n=113），≥3级为2%（n=6）；任意ICANS发生率为30%（n=80），≥3级为10%（n=27）。

II期JULIET研究（n=93）在与阿基仑赛、liso-cel相似的患者人群中评估了tisa-cel，结果 ORR为52%，CR率40%。预估24个月PFS率为33%。

此外，多项真实世界研究也验证了CAR-T在二线及三线治疗中的安全性与有效性，研究对象中包含许多因合并症或器官功能受损而不符合关键试验入组标准的患者。这些研究中CAR-T治疗后的 12个月PFS率为34–47%，OS率为52–64%。

尽管CAR-T治疗的初始缓解率较高，且部分患者可实现长期生存甚至治愈，但仍有 50–60%的患者无应答或最终复发。多项真实世界研究提示，CAR-T治疗失败后患者的预后极差，中位OS仅约 5-6个月。

在复发时获取活检尤为重要，以确认疾病复发并检测CD19、CD20的表达情况。值得注意的是，抗原逃逸导致的CD19缺失在多达30%的患者中可见。然而，目前尚未明确CAR-T疗效所需的CD19表达临床阈值，现有检测方法（如IHC）亦可能难以识别。此类患者强烈建议进入临床试验。

对于CAR-T复发患者，双靶点CAR-T或异体CAR-T 可能仍具有一定疗效。双抗（如格菲妥单抗和epcoritamab）在其I/II期研究中均纳入了约 30–40%的CAR-T复发患者，总体 ORR约50%，CR率约35%，与整体人群相近。Brooks等报道的最大非临床试验队列（n=209，60%既往接受CAR-T）显示，复发后患者的 ORR仅49–53%，CR率23–25%，中位PFS仅2.5个月。尽管实际应答率低于初始临床研究结果，但由于其免疫抑制风险相对较低，双抗仍是CAR-T失败后的优选治疗，但需注意感染风险并加强监测。

Lonca是另一种适用于CAR-T失败后且CD19阳性的治疗选择。在LOTIS-2研究中，lonca的ORR为 46.2%；一项回顾性研究显示，2L CAR-T失败后接受3L lonca的患者 ORR/CR率为73%/34%，3L CAR-T失败后接受4L lonca的患者 ORR/CR率为78%/17%。

多项研究提示，CAR-T后早期复发（<90天）的患者预后明显劣于晚期复发（>90天），且对后续治疗的应答率亦更低。对于在CAR-T失败后仍能获得缓解的患者，自体或异基因造血干细胞移植仍可考虑。部分研究表明，若患者在异基因移植前达CR，其3年PFS约为 30–40%，但CAR-T失败后的相关数据仍有限。

参考文献：Bock AM, Epperla N. Therapeutic landscape of primary refractory and relapsed diffuse large B-cell lymphoma: Recent advances and emerging therapies. J Hematol Oncol. 2025 Jul 1;18(1):68. doi: 10.1186/s13045-025-01702-5 PMID: 40597378; PMCID: PMC12217534.