【文献速递】复发/难治性霍奇金淋巴瘤中免疫检查点抑制剂再挑战治疗的疗效结局

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种恶性肿瘤，其特征为免疫富集型肿瘤微环境、频发的9p24.1扩增以及Reed-Sternberg细胞程序性死亡配体1（PD-L1）过表达。这些独特特征使cHL对免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感，从而改善了复发/难治性（R/R）cHL的预后。例如，在帕博利珠单抗治疗R/R cHL的II期KEYNOTE-087研究中，总缓解率（ORR）达71.4%，完全缓解（CR）率为27.6%。同样，CheckMate 205研究中纳武利尤单抗的ORR高达69%。基于持久的缓解效果，这些研究促使程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂获监管批准，成为R/R cHL的标准治疗。

尽管ICIs疗效显著，部分cHL患者最终仍需停药。虽然有些患者在达到缓解后停用ICIs，但免疫相关不良事件（irAEs）（如肺炎、结肠炎或内分泌疾病）也可能导致停药。这类患者的临床管理颇具挑战，因为多数患者会随后出现疾病进展。ICI再治疗（常称为ICI再挑战）是重新获得疾病控制的一种潜在策略。病例系列研究和亚组分析的初步证据表明，R/R cHL在再次暴露于ICIs后可能仍保持敏感性。

由于数据有限，ICI再挑战在cHL中的疗效和风险尚未明确。再挑战的结局与持续不间断治疗患者的结局如何比较也存在不确定性。为填补这一知识空白，研究人员对已发表的cHL ICI再挑战研究进行了系统评价和荟萃分析。

共17篇文章纳入系统评价，包括7项II期临床试验亚组分析、1项多中心回顾性研究及8项单机构回顾性系列或病例系列研究。未明确报告再挑战患者细节的研究仅纳入定性分析。除1项研究未明确研究人群外，其余研究纳入患者均为R/R cHL。多数患者初始ICI停药发生于应答后。除Mei等研究中72%的患者在ICI治疗期间出现疾病进展外，初始ICI的最佳应答主要为完全或部分缓解。

所有研究中再挑战后的汇总ORR为63%（95% CI：55-70；I²=18.6%；图1），汇总CR率为43%（95% CI：35-52；I²=36.7%；图2）。加权中位PFS为13.3个月（95% CI：7.9-18.8；I²=84.9%；图3）。单项研究报道的中位PFS范围约6~22个月。

在107例具有安全性数据的患者中，再挑战期间任何级别AEs的汇总发生率为47%（95% CI：17-80；I²=69.6%）。2例患者因肺炎和超敏反应永久停用ICI。严重不良事件（SAEs）发生率为31%（95% CI：23-40；I²=0%）。2例患者因irAEs（1例肺炎，1例超敏反应）中止ICI治疗。Yan等研究中，2例既往发生3级ICI相关肺炎的患者在再挑战时出现复发，但严重程度减轻（1例为1级，1例为2级）。漏斗图显示分布相对对称，但Egger检验显示ORR（t=3.31；自由度=12；P=0.0063）和CR率（t=2.96；自由度=11；P=0.0129）存在统计学显著不对称性。

研究结果表明，ICI再挑战可在R/R cHL中带来与持续ICI治疗相当的高缓解率。尽管需谨慎比较本次再挑战结局与历史队列中持续ICI治疗的结果，但63%的ORR与既往针对R/R cHL的试验数据一致，表明暂时中断治疗后重新启用ICI可能不会影响后续疗效。

尽管存在局限性，本研究首次汇总了因AEs或初始应答后停用ICI的R/R cHL患者再挑战的疗效和安全性数据。ICI再挑战可能是一种可行策略，其疗效和安全性特征与未中断ICI治疗的患者相当。通过审慎的患者选择和支持治疗，ICI再挑战能够为R/R cHL患者争取有意义的缓解并延长疾病控制时间。

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