【文献速递】Brexucabtagene autoleucel 在伴中枢神经系统受累的R/R B-ALL患者中的疗效结局

伴中枢神经系统（CNS）受累的复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL，简称 CNS B-ALL）患者临床预后较差，且有效治疗选择有限。尽管在前线ALL治疗中预防性鞘内化疗降低了CNS复发风险，但估计仍有高达15%的B-ALL患者会出现CNS复发。虽然贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗等靶向药物治疗系统性R/R B-ALL有效，但目前尚无充分证据支持其对CNS B-ALL的疗效。此外，早期关键的靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CD19 CAR-T）临床试验排除了伴有活动性CNS疾病的B-ALL患者。尽管如此，回顾性研究显示，在儿童和年轻成人患者中，部分已上市及研究中的CD19 CAR-T细胞产品对CNS B-ALL具有疗效和安全性。例如，一项汇总临床试验数据的研究表明，在接受第二代CD19 CAR-T治疗的55例儿童和青少年患者中，94%实现了CNS B-ALL的完全缓解。

Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）是基于ZUMA-3试验结果、首个获批用于成人R/R B-ALL的商业化CD19 CAR-T产品。ZUMA-3是一项开放标签单臂Ⅱ期临床试验，在R/R B-ALL患者中实现了71%的完全缓解（CR）率。该试验允许无症状CNS-2疾病（脑脊液[CSF]检测可见原始细胞但白细胞[WBC]计数＜5个/μL）入组，但排除了有症状的CNS-2或CNS-3疾病（CSF中原始细胞伴WBC计数＞5个/μL和/或存在临床症状/体征）。仅5例患者在筛查时存在CNS-2疾病，但因接受针对CNS的桥接化疗，在淋巴细胞清除前已无CNS疾病。Brexu-cel在伴继发性CNS侵犯的套细胞淋巴瘤（MCL）中也显示出良好疗效。然而，目前缺乏brexu-cel用于成人CNS B-ALL患者的疗效和安全性数据。本项回顾性、多中心研究旨在报告brexu-cel在伴CNS受累的R/R B-ALL患者中的疗效和安全性。

在ROCCA联盟数据库中接受brexu-cel标准治疗的189例患者中，31例（16.4%）在单采前疾病评估时存在活动性CNS疾病（CNS-2或CNS-3），被纳入CNS组；其余158例（83.6%）无报告CNS疾病，被纳入非CNS组。

在CNS组中，15例（48.4%）为CNS-2 B-ALL，16例（51.6%）为CNS-3 B-ALL。16例CNS-3患者中，7例存在影像学证据和/或临床症状，7例仅为脑脊液（CSF）异常，2例表现未知。共17例患者（54.8%）存在无骨髓形态学疾病的CNS侵犯，其中11例为MRD阳性或缓解状态未知的CR，6例为MRD阴性CR。其余14例患者在单采前评估时同时存在骨髓形态学异常和CNS疾病。

CNS组患者的中位年龄为46.5岁（范围：24-76），男性占58.1%。Ph阳性疾病（45.2%）多于Ph阴性（35.5%）和Ph样疾病（18.4%）。Ph阴性患者中，7例染色体核型正常，3例存在细胞遗传学异常（超二倍体[1例]、t(v;14q32)/免疫球蛋白H重排[1例]及其他异常[1例]），1例状态未知。此外，4例患者报告分子突变：TP53、SLC16A3-NOTCH1、TP53/DNMT3A和PPM1D/CDKN2A/MLL3，分别各见于1例患者。

Brexu-cel输注前，患者中位治疗线数为4线（范围：2-12）：18例（58.1%）曾接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），19例（61.3%）接受过贝林妥欧单抗，12例（38.7%）接受过奥加伊妥珠单抗，11例（35.5%）曾接受CNS定向放疗（全颅脊髓、眶部或颅部照射）。既往接受allo-HSCT的患者中，12例以全身放疗作为预处理方案的一部分。

与非CNS疾病组相比，CNS组中Ph阳性ALL、有allo-HSCT史以及在单采前评估时处于骨髓CR状态的患者比例更高。表1总结了CNS组和非CNS组患者的基本特征。

表1

CNS组中23例患者（74.2%）发生细胞因子释放综合征（CRS），其中1例为3-4级（3-4级总体发生率为3.2%），20例（64.5%）发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中11例为3-4级（3-4级总体发生率为35.5%）。非CNS组的CRS和ICANS发生率相近：84.8%发生CRS（12.0%为3-4级），54.4%发生ICANS（30%为3-4级）。CNS组与非CNS组在任何等级或3/4级CRS和ICANS发生率上均无统计学显著差异（表2）。

表2

在CNS-3患者中，CRS发生率为62.5%，而CNS-2组为86.7%（P=0.22）。ICANS在CNS-3患者中的发生率为68.8%，在CNS-2患者中为60.0%（P=0.72）。CNS-3疾病患者中3/4级ICANS发生率较高（43.7%，CNS-2组为26.7%）。值得注意的是，7例存在脑实质侵犯或有症状CNS受累的患者中，6例（86%）出现3/4级ICANS，但均未出现因ICANS导致死亡。无骨髓形态学疾病的CNS患者ICANS发生率也高于同时存在CNS和骨髓疾病的患者（76.5% vs 53.8%）。总体而言，单采时存在骨髓疾病的患者3/4级ICANS发生比例高于无骨髓疾病患者（46.1% vs 31.2%）。然而，在CNS-3患者中，伴或不伴骨髓疾病患者的3/4级ICANS发生率相近（44.4% vs 42.9%）。表3总结了按CNS疾病分级及是否存在影像学证据和/或症状分层的CRS和ICANS发生率。

表3

图1

在CNS组的31例患者中，24例于brexu-cel治疗后接受了CNS疾病评估。其中21例（87.5%）达到CNS-1状态，3例仍存在活动性CNS疾病（图1B）。所有21例CNS-1患者经骨髓评估均达到完全缓解（CR）（19例为MRD阴性缓解，2例未行MRD检测）。在CNS-3疾病患者中，12例（75.0%）达到CNS-1，2例无应答，3例无CNS评估报告。6例患者中3例仅通过brexu-cel清除了CNS疾病，未接受有效桥接治疗。

整个队列的中位随访时间为13.8个月。CNS组中12例患者于brexu-cel治疗后出现复发/难治性疾病，中位复发时间为100天。12例复发中，5例发生在CNS（伴或不伴全身性疾病），其余复发部位包括骨髓（2例）、髓外（1例）及未明确部位（4例）。CNS组1年累积复发率为39%，非CNS组为35%（P=0.54）。12例复发患者中，7例接受了不同组合的后续治疗：4例化疗，3例奥加伊妥珠单抗，2例TKI，1例贝林妥欧单抗，1例放疗，另有1例入组了靶向CD22的抗体药物偶联物临床试验。

CNS组共8例（25.8%）、非CNS组56例（35.4%）患者死亡。CNS组中4例患者死于非白血病复发原因：2例因CRS和ICANS，2例因感染及多器官功能衰竭。CNS组6个月和12个月无进展生存率（PFS）分别为57%（95% CI：38-73）和47%（95% CI：29-34），中位PFS为263天。CNS组与非CNS组间PFS无统计学显著差异（P=0.83；图2A）。CNS组6个月和12个月总生存率（OS）分别为84%（95% CI：65-93）和76%（95% CI：57-88），中位OS未达到。两组间OS也无统计学显著差异（P=0.14；图2B）。

图2

在CNS组中，9例患者（29.0%）在输注后接受了巩固/维持治疗。其中6例接受TKI治疗，2例接受allo-HSCT（其中1例联合放疗），1例接受供体淋巴细胞输注。这些患者中的大多数（77.8%）在单采前评估时为CNS-3疾病。开始巩固/维持治疗的主要指征是复发风险增高（n=5），例如输注时存在明确MRD阳性疾病或曾有allo-HSCT后复发史。其他原因包括：达到第二次完全缓解（CR2）后进行巩固性allo-HSCT（n=1）、为无allo-HSCT计划的患者延长缓解期（n=1）以及遵循机构诊疗惯例（n=2）。

综上，这项研究结果表明，在成人CNS B-ALL患者中使用brexu-cel是可行的。单采时存在CNS B-ALL的患者表现出高缓解率和生存率，但仍有相当数量的患者出现复发。研究人员还观察到高比例的ICANS（包括3/4级ICANS），其发生似乎与CNS疾病状态无关。这些结果令人鼓舞，支持将CNS B-ALL患者纳入未来的CAR-T细胞临床试验，同时也强调仍需进一步努力优化该人群的疗效并降低治疗毒性。

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