【CAR-T文献速递】破解 LBCL 治疗难关：CAR-T 担当主力输出，双抗适时助攻通关

既往多项研究结果证实，CAR-T细胞疗法已成为大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的治疗优选，并且在高乳酸脱氢酶（LDH）、高代谢肿瘤体积以及高龄等高危患者中均有显著疗效。2025年EHA和ICML大会期间发表的多项研究结果再次证实了CAR-T疗法在LBCL整体人群（包括高危患者）中的获益。

2025年ICML大会公布了一项阿基仑赛2线（2L）治疗LBCL的英国大型真实世界研究，结果显示与ZUMA-7研究具有相似的疗效[最佳客观缓解率（bORR）=87%，最佳完全缓解（bCR）率=61%，12个月总生存（OS）率=71.2%，图1）]和安全性。其亚组结果支持≥70岁患者2L接受CAR-T治疗。¹ 除了老年等高危因素外，部分LBCL还存在TP53 突变、大包块以及中枢神经系统（CNS）受累等不良预后因素。多项研究显示，CAR-T可克服 TP53 突变、大包块以及CNS受累等带来的不利影响，令更多LBCL患者实现临床获益。

图1. 意向治疗人群总生存期

大约30-50%的DLBCL患者可能出现TP53突变，而TP53突变往往与治疗耐药相关。²一项临床研究中，TP53突变患者接受CAR-T治疗的CR率可达45%，与野生型患者相比OS无显著差异。²另一项回顾性研究也发现，TP53突变型和野生型患者接受CAR-T治疗后总生存期无显著差异（P=0.263），提示TP53突变患者可通过CAR-T治疗延长生存。³

图2. TP53突变 vs 无TP53突变及总人群的总生存期

大包块一直被认为是淋巴瘤的重要预后标志。⁴阿基仑赛关键研究（ZUMA-1）亚组分析显示，伴大包块（≥10cm）患者缓解率可达71%，与无大包块患者之间无显著疗效差异。⁵阿基仑赛真实世界研究也纳入大包块患者，总体人群获益良好，多变量分析中，大包块并不是影响患者12个月CR率的不良因素。⁶此外，放疗等桥接方案的融入又进一步改善了大包块患者疗效。⁷ 既往研究显示局部放疗不仅可以减轻疾病负担，还可能塑造有利于T细胞浸润和肿瘤细胞识别的微环境。⁸一项回顾性研究证实，CAR-T前接受桥接放疗可减轻患者疾病负担，并改善高风险患者PFS和OS—中位PFS达20个月，中位OS尚未达到。⁹

表1. 桥接放疗前后患者疾病负担

图3. 接受放疗桥接CAR-T治疗患者OS

对于DLBCL患者而言，中枢神经系统进展或复发虽然罕见，但大多可导致致命性结局。¹⁰而现有研究提示，CAR-T细胞疗法是中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）的一种有前景的治疗方法，具有良好的疗效和可控的毒性。¹¹

2025年ASCO & ICML & EHA大会中，也有多项CAR-T治疗CNSL的研究公布。一项研究显示阿基仑赛治疗CNSL患者缓解率高（ORR=89%）；¹²另一项研究提示CAR-T可能是大剂量甲氨蝶呤难治CNSL患者的有效疗法之一；¹³还有一项纳入107例R/R CNSL患者的研究发现，CAR-T治愈率高（CRR=66%），联合ASCT治疗或可进一步改善患者PFS（中位数=未达到 vs 31.2个月，P=0.0836）。¹⁴

综上，CAR-T是TP53突变、大包块以及CNS受累等高危人群的治疗优选。而ZUMA-12研究更是表明Axi-cel可为早线高危LBCL患者带来疗效获益。¹⁵

在CAR-T成为LBCL患者优选并不断探索创新的同时，双特异性抗体也开始崭露头角。针对这两种T细胞靶向策略，如何排兵布阵以获得更好的整体获益成为目前关注的热点。

无论是既往临床数据还是真实世界数据，均证实双特异性抗体对既往接受过CAR-T治疗的患者也有疗效。¹⁶ 2025年EHA大会发布的两项真实世界结果也支持双特异性抗体是CAR-T失败后的有效治疗选择。一项来自中国的真实世界研究显示，对于接受包括CAR-T在内多线既往治疗的R/R DLBCL患者，格菲妥单抗后线治疗仍有效，72%的患者可获得缓解。¹⁷另一项关于CAR-T细胞治疗失败后LBCL患者的多中心真实世界分析则发现，67%的CAR-T失败患者被推荐使用双特异性抗体。但由于可及性等因素，最终只有19%的患者接受双特异性抗体治疗。与其他挽救治疗相比，双特异性抗体治疗结局最佳，ORR达72.5%，中位OS为12.5个月。¹⁸

CAR-T前使用双特异性抗体的数据，主要来自一些小型回顾性研究。¹⁶ 一项来自ICML大会的回顾性研究提示，既往双特异性抗体治疗可能会增加CAR-T治疗后的感染风险。¹⁹关于CAR-T前使用双特异性抗体的治疗策略，还需要更多前瞻性研究进一步探索证实。

除了针对CAR-T和双特异性抗体治疗顺序的讨论外，还有研究将双特异性抗体作为整个CAR-T治疗流程的一部分，探索CAR-T与双特异性抗体进行有机结合的潜在获益。

2025年ICML大会中披露了两项将双特异性抗体作为CAR-T桥接治疗的报道。一项回顾性研究结果表明，双特异性抗体作为CAR-T前的桥接治疗安全有效，CAR-T回输后59.1%的患者可达CR。²⁰另一项回顾性研究对比了格菲妥单抗（GLO组）或非格菲妥单抗（noGLO组）桥接方案对CAR-T后疗效结局的影响，结果同样支持格菲妥单抗是CAR-T前有效且安全的桥接方案，其疗效可能优于传统桥接方案（GLO vs noGLO CAR-T后3个月CR率=70% vs 36%）。²¹

图4. 双特异性抗体桥接CAR-T治疗的总生存期

图5. 双特异性抗体 vs非双特异性抗体桥接方案的无进展生存期

除了作为桥接治疗外，还有研究评估了双特异性抗体作为CAR-T回输后维持治疗的疗效和安全性。一项II期开放标签研究（NCT06414148）通过ctDNA检测，发现少部分缓解患者在CAR-T治疗后呈微小残留病灶（MRD）阳性（14/42），而这与后续较高的进展风险相关。在给予艾可瑞妥单抗±R²维持治疗2周期后，8/10例患者可实现MRD阴性，且耐受性良好。本研究提示艾可瑞妥单抗±R²可能是CAR-T回输后有效的维持方案，该研究仍在招募患者，期待后续更多结果公布。²²

近年来，LBCL治疗选择如雨后春笋般不断出现，CAR-T 疗法凭借稳定发挥，不论在临床研究还是在真实世界均有不俗疗效表现。此外，CAR-T一路突破层层壁垒，即便遭遇 TP53 突变、大包块、CNS 受累等高危 “关卡”，也能成功突破治疗瓶颈，为患者带来显著临床疗效。

如今，LBCL治疗赛场还出现了双特异性抗体疗法等新选手，针对这两类药物治疗顺序的讨论不断。最新研究提示CAR-T治疗患者生存获益更佳，双特异性抗体既可作为CAR-T失败后的有效治疗选择，也可以与CAR-T治疗相辅相成，作为CAR-T回输前的桥接治疗或回输后的维持治疗。上述研究进展为优化R/R LBCL治疗格局提供新方向，期待未来更多研究的出现，为LBCL患者提供更多精准有效的治疗选择。