【文献速递】口服地西他滨联合西达尿苷维持治疗极高危MDS/AML患者

allo-HSCT被认为是AML/MDS患者的潜在治愈手段，然而，事实上，对于AML/MDS患者来说，具有复杂核型、TP53 突变或不良基因特征的患者移植后复发风险非常高，以至于一些医生不愿意为这些患者实施移植。并且使用标准移植策略的预期生存率很低，尤其是在一些非常高风险的亚型中，5年总生存率约为10 % 。

近期，有研究报道称，ASTX727或在此基础上联合维奈克拉在AML/MDS患者中展现出出色的治疗潜力。并且鉴于ASTX727≥3级毒性的预期发生率低、给药简便、与同时服用的药物（抗感染和免疫抑制疗法）无相互作用、具有有效的抗白血病活性，其可作为移植后维持治疗手段。

在近期，The Lancet Haematology杂志上，研究者公布了II期GFM-DACORAL-DLI研究的结果，评估了ASTX727作为移植后维持治疗在复发风险极高患者中的疗效、可行性和安全性。

GFM-DACORAL-DLI 是在法国 12 个中心进行的一项多中心、单组、 II 期研究。入组标准为：18-70 岁、ECOG体能状态评分0-2、无allo-HSCT禁忌症、且患有极高危AML/MDS的患者。

• 极高危MDS包括：入组时骨髓原始细胞比例<20%，合并根据修订版国际预后评分系统（IPSS-R）评估为预后差或极差；具有不良遗传学特征（存在≥4个染色体核型异常；3个染色体核型异常+1个染色体单体；3个染色体核型异常+至少涉及以下基因突变之一：TP53、ASXL1、RUNX1；存在 EVI1 相关的突变）。

• 极高危AML包括：移植前骨髓原始细胞比例<10%，合并依据 2017年ELN分类属于不良风险；由 MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）转化而来；首次完全缓解（CR1）后<2 年内复发。

入组患者接受10 个周期的 ASTX727治疗，若患者无禁忌症，建议在第4个周期后以递增剂量输注供体淋巴细胞，两次供体淋巴细胞输注之间至少间隔 60 天。初始入组患者接受3天ASTX727治疗（每 28 天一个周期，100 mg 西达尿苷和 35 mg 地西他滨）相比，随后根据数据安全检测委员会的建议，决定将首个周期剂量降至仅第 1 天用药，并在后续逐步递增，总共 10 个周期，递增方式为：每周期第 1、2 天用药→第 1、3、5 天用药→最大剂量：第 1、2、3 天用药。需要注意的是，当治疗开始后 42 天仍未造血恢复，或即便在最小剂量（仅第 1 天用药）时仍出现血液学毒性，治疗将被永久停止。

主要终点是造血干细胞移植后 1 年的无病生存期（DFS）。

2021年9月28日至2023年3月1日期间，共筛选出59名患者，其中53名患者符合移植条件。根据研究设计，当28 名患者接受了 ASTX727 治疗时即需停止招募，该条件在第 53 名患者入组后即达成。在符合条件的患者中，1 名患者在移植前死亡，另 1 名患者在移植前发生严重感染，随后失去移植适应证。

最终，共有 51 名患者接受了allo-HSCT，29 例（57%）为男性，22 例（43%）为女性；21 例（41%）为MDS，30 例（59%）为AML。其中 9 例 AML继发于MDS 或MPN。

患者的中位年龄为 62.0 岁（IQR 56.5–65.0 岁）。ECOG 体能状态评分为 0 或 1 的患者有 48 例（94%）。合并症评分 ≥1 的患者有 29 例（57%）。按定义，所有患者均为高危疾病。核型分析显示，MDS 患者中 19 例（90%）为复杂核型，AML 患者中 27 例（90%）为复杂核型。7 例（23%）AML 患者和 13 例（62%）MDS 患者携带TP53 突变，除 1 例外，其余均伴有复杂核型。

移植时，AML 患者中有 24 例（80%）处于首次完全缓解（CR1），3 例（10%）处于第二次完全缓解（CR2），3 例（10%）处于第三次完全缓解（CR3）。MDS 患者中有 6 例（27%）在移植时骨髓原始细胞比例 >5%。在MDS患者中，16 例（76%）在移植前接受过治疗： 5 例仅用阿扎胞苷，8 例使用阿扎胞苷联合维奈克拉，3 例接受蒽环类药物联合阿糖胞苷诱导化疗。

42例（82%）患者接受了HLA匹配供体的HSCT。42例（82%）患者接受了TBF（塞替派、白消安及氟达拉滨）预处理方案，37例患者接受了环孢素、霉酚酸酯和抗胸腺细胞球蛋白作为GVHD预防治疗。另有9例（18%）患者接受了HLA不匹配供体移植，其GVHD预防方案除环孢素和霉酚酸酯外（未使用抗胸腺细胞球蛋白），还加用了移植后环磷酰胺。

移植后，34例患者符合ASTX727启动标准，且所有患者在开始ASTX727时均处于缓解状态，供体嵌合率均>95%。这些患者于移植后中位53.0天（IQR 47.0–82.5）开始接受ASTX727治疗。在未接受ASTX727的17例患者中，4例在首次治疗周期前（100天内）因混合嵌合状态出现复发，其余13例患者保持供体嵌合。

患者维持治疗选择及临床结局

接受 ASTX727 治疗的前 28 名患者（A）和接受 ASTX727 治疗的所有 34 名患者（B）的无病生存率

在51例接受allo-HSCT的患者中，移植后的中位总生存期（OS）为17.5个月（95% CI 14.9-未达到）。其中21例患者死亡（34例接受ASTX727治疗的患者中有8例死亡，未接受该治疗的17例患者中有13例死亡）。死亡原因包括：疾病复发（12例，其中接受ASTX727治疗组6例，未接受组6例）、移植相关原因（8例，两组各4例）以及1例归因于ASTX727的死亡（血液学不良事件）。1年和2年总生存率分别为74.1%（95% CI 62.9-87.3）和33.3%（17.7-62.4）。

通过计算复发累积发生率和非复发死亡率，研究者进一步分析了这一复合终点。对51例接受allo-HSCT患者的事后分析显示：1年和2年复发累积发生率分别为14.1%（6.1-25.3）和45.5%（24.3-64.5），而非复发死亡率分别为14.0%（6.1-25.1）和23.3%（9.4-40.6）。在34例接受ASTX727治疗的患者中，8例出现复发或疾病进展，2例出现无复发性死亡。34 名患者中有 8 名死亡，1 年总生存率为 87.9% (77.4–99.7)，2 年总生存率为 54.1% (32.3–90.5)。

单变量分析显示， HLA不匹配供体（HR 2.73，95% CI 1.03-7.22，p=0.043）、移植后环磷酰胺的使用（HR 3.38，1.47-7.81，p=0.0043）、供受体巨细胞病毒血清学双阳性（HR 0.23，0.06-0.82，p=0.023）被确定为无病生存的危险因素。OS的危险因素与之相同，未发现与非复发死亡率显著相关的危险因素。

对51例移植患者进行了事后分析，采用时间依赖性协变量评估ASTX727治疗对预后的影响。结果显示，与同期未接受ASTX727治疗的患者相比，接受治疗者的DFS率显著改善（HR 0.30，95% CI 0.12-0.73，p=0.0079），OS率同样显著更优（HR 0.25，95% CI 0.10-0.62，p=0.0029）。

 51 名allo- HSCT 接受者的DFS、OS和非复发死亡率的预后因素——单变量 Cox 比例风险分析

34例接受治疗的患者中，31例（91%）患者共报告127起不良事件，其中26例（76%）发生≥3级不良事件。最常见的≥3级不良事件为血液学毒性（25例[74%]）。

事后分析显示，其中 6 例（18%）患者在移植后中位时间 14.5 天（IQR 14.0-27.8）时出现 2-4 级急性 GVHD，15 例（44%）患者在移植后中位时间 181.0 天（IQR 155.5-344.5）时出现慢性 GVHD，16 例（47%）患者未出现急性（2-4 级）或慢性 GVHD。

不良事件

综上所述，对于复发风险极高的急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者，移植后口服地西他滨和西达尿定联合供者淋巴细胞输注维持治疗，已证明其可行性和有效性，远高于此类移植患者的预期生存率。预计未来将有更多研究比较该策略与其他策略在此类极高危患者群体或风险更高的患者中的效果。需要开展一项关于地西他滨和西达尿苷的随机对照试验，以证明其优于单纯观察或供者淋巴细胞输注。