【文献速递】Cl-IPd方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的生存获益与相关性分析

尽管多发性骨髓瘤（MM）治疗领域已取得显著进展，使所有患者群体的生存期得以延长，但该疾病仍无法治愈且复发难以避免。目前三药联合在新诊断和复发/难治性（R/R）MM患者中显示出无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。在单克隆抗体问世前开发的四药联合方案能诱导更深缓解并延长PFS，而含单克隆抗体的四联方案现正逐步前移至一线治疗。达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松已成为新诊断患者的标准诱导治疗方案。然而，这些方案通常需静脉给药，可能影响患者生活质量。随着单克隆抗体前移至一线治疗，R/R阶段对高效低毒治疗方案的需求更显迫切。采用创新策略优化全口服给药方案，或可为该患者群体带来额外获益。

第三代免疫调节剂泊马度胺与口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米均已开展与地塞米松联用的研究。前者联合方案的中位PFS为4.0-6.9个月，后者联合方案的无事件生存期为11个月。泊马度胺、伊沙佐米联合地塞米松的三联方案已在两项II期试验中进行评估，报告的总缓解率（ORR）分别为48%和51.7%，中位PFS分别为8.6个月和4.4个月。

克拉霉素作为大环内酯类抗生素，具有潜在免疫调节特性（具体机制尚未明确）。体外研究显示其可能通过抑制白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α与沙利度胺产生协同效应，并能通过降低肝脏清除率增加地塞米松暴露量。在新诊断MM患者中，克拉霉素联合来那度胺和地塞米松（Rd方案）的ORR高达93%，其中≥非常好的部分缓解（VGPR）率达68%，中位PFS达49个月。而在RRMM患者中，克拉霉素联合泊马度胺和地塞米松方案的ORR为60%，中位PFS和缓解持续时间（DOR）均为7.7个月。本研究旨在评估全口服四联方案（克拉霉素、伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松，Cl-IPd）在R/RMM患者中的疗效。

共筛查42例患者，最终入组32例。由于入组进度较慢，试验于2020年5月终止招募（28例可评估疗效结局）。在32例入组患者中：3例无法评估毒性反应；4例无法评估疗效及生存结局（其中2例因第1周期内疾病快速进展，1例在克拉霉素给药前撤回知情同意，1例在治疗前筛查失败）。所有接受过研究治疗的患者均纳入安全性分析，28例纳入疗效评估。

患者基线特征如表1所示：入组中位年龄69岁；既往中位治疗线数2线（范围1-5线）。在26例可获取荧光原位杂交（FISH）结果的患者中，15例（57%）存在高危细胞遗传学异常[包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)和1q扩增]，其中6例（23%）携带＞1种高危特征。

表1 患者特征

初始给药队列中有1例患者出现剂量限制性毒性（DLT），因此额外纳入3例受试者接受起始剂量（250mg，每日两次）治疗，均未出现DLT。然而，在首批6例患者入组后，安全委员会评估了患者的毒性反应和结局，鉴于早期应答和安全性信号，决定跳过剂量水平2。经方案修订后，确定剂量水平1为II期推荐剂量（RP2D）。

总体而言，28例（97%）患者出现≥1种不良事件（AE），17例（59%）发生≥1种3-4级AE（表2）。8例（26%）患者出现3-4级血液学AE，其中5例（16%）为中性粒细胞减少；13例（45%）患者出现3-4级非血液学AE。3-4级感染是最常见的非血液学不良事件，见于4例（13%）患者，其中上呼吸道感染最为常见。1例（3%）患者出现3级神经病变。任何级别的高血糖见于4例（14%）患者；6例（21%）患者出现肌肉无力；10例（34%）患者出现失眠；6例（21%）患者出现情绪障碍。未观察到静脉血栓形成。共报告19起严重不良事件（SAE），其中仅2起（3级皮肤感染和2级上呼吸道感染）被认为可能与Cl-IPd方案相关。

表2 AEs

图1 缓解率

在生存分析方面，中位无进展生存期（PFS）为22.2个月（95%CI 13.3-未达到[NR]），中位缓解持续时间（DOR）为19.8个月（95%CI 12.4-NR）（图2A-B）。中位随访35.6个月（95%CI 28-54），中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI 22.1-NR），3年OS率为63%（95%CI 47-84）（图2C）。进一步分析显示，无论是否存在高危细胞遗传学特征，患者的中位PFS相似（20.7个月 vs 24.5个月，P=0.4；图2D）。同样，del(17p)状态也不影响PFS结果（26.8个月 vs 22.2个月，P=0.8）。虽然1q扩增患者的中位PFS有缩短趋势（17.0个月 vs 25个月），但这一差异未达到统计学意义（P=0.3）。

图2 生存分析

泊马度胺、伊沙佐米与地塞米松联用对免疫细胞的影响

研究显示，该治疗方案可显著提升NK T细胞表面CD69表达（几何平均荧光强度[gMFI] P=2.4×10^-3；图3）及辅助性T细胞淋巴细胞活化基因3（LAG3）表达（LAG3 gMFI P=8.0×10^-3；图3），同时降低T细胞表面T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子3（TIM3）表达（gMFI P=5.2×10^-4；图3）。治疗还导致CD56Bright CD16Dim和CD56Bright CD16阴性NK细胞比例增加（分别为P=2.4×10^-3和2.3×10^-3），以及中央记忆型细胞毒性T细胞增多（P=6.2×10^-4；图4）。此外，外周B细胞（P=7.8×10^-3）和效应性细胞毒性T细胞比例下降（P=4.0×10^-3；图4）。

图4 泊马度胺、伊沙佐米、地塞米松开始给药后中枢记忆型和效应型细胞毒性T细胞的变化

克拉霉素对免疫细胞的影响

克拉霉素于第1周期第15天开始给药。与给药前（第1周期第15天）相比，给药后（第2周期第1天）检测显示T细胞TIM-3表达升高（P=5.0×10^-3）。克拉霉素给药后样本中，表达自然杀伤细胞2组成员A（NKG2A）的CD56bright CD16阴性NK细胞比例增加（P=8.2×10^-3），而调节性T细胞（P=8.8×10^-3）和CD56bright CD16Dim NK细胞比例降低（P=3.4×10^-3）（图5）。

图5 在接受泊马度胺、伊沙佐米、地塞米松治疗的患者中，克拉霉素对NK细胞和NK T细胞表达模式的影响

CD335低表达预示治疗应答

通过流式细胞术数据分析发现，基线期CD335+恒定自然杀伤T（iNKT）细胞比例较低的患者对治疗应答更佳（达到sCR/CR/VGPR vs SD/PR）。受试者工作特征曲线分析显示，CD335+ iNKT细胞比例可预测治疗应答（基线曲线下面积[AUC]=0.79）（图6）。

图6 基线CD335 阳性iNK-T细胞可预测患者对Cl-IPd联合方案的应答

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