【文献速递】维布妥昔单抗联合疗法用于复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，约占每年诊断的NHL病例的30%。尽管大多数DLBCL患者通过标准的一线化疗免疫疗法治愈，但约40%的患者会出现复发或难治性（R/R）疾病。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已改变了二线治疗中DLBCL的管理，但由于给药方式、成本和毒性等问题，其使用可能受到限制。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了双特异性治疗用于三线DLBCL治疗，基于其在包括干细胞移植（SCT）或CAR T细胞疗法后的R/R疾病中的良好反应率。然而，对于不适合或在新疗法后复发的R/R DLBCL患者，仍然存在未满足的需求。

维布妥昔单抗（BV）是一种抗体药物偶联物。BV目前已获批准用于R/R霍奇金淋巴瘤，并在之前的R/R DLBCL研究中显示了临床疗效。一项2期BV单药治疗研究报告了44%的客观缓解率（ORR），并且在不同的CD30表达水平下均有反应。此外，BV与利妥昔单抗（R，单克隆抗CD20抗体）联合使用时，ORR为46%，与单药治疗相当。来那度胺（Len）是一种免疫调节剂，在R/R DLBCL中显示了令人鼓舞的活性，研究发现其疗效更倾向于非生发中心B细胞亚型。Len+R在各种NHL中均显示出良好的疗效，并为老年患者提供了无化疗的替代方案。在一项1期剂量扩展研究中，接受BV+Len治疗的R/R DLBCL患者显示了57%的ORR和35%的完全缓解（CR）率；BV+Len的安全性良好。  

ECHELON-3启动了对BV+Len+R与安慰剂+Len+R在接受过≥2次治疗且接受过SCT或CAR T细胞治疗的R/R DLBCL患者中的效果比较研究。在之前报告的ECHELON-3的安全性先导研究部分（N=10）中，BV+Len+R的ORR为70%。本文报告了随机部分的预设中期分析结果，研究结果发表在J Clin Oncol杂志上，现介绍如下。

ECHELON-3是一项随机、双盲、安慰剂对照、活性对照、多中心、3期研究，比较BV+Len+R与安慰剂+Len+R在R/R DLBCL患者中的有效性和安全性。该国际研究在14个国家进行，共有98个研究中心筛查患者，88个中心招募患者。

纳入了具有符合条件亚型的R/R DLBCL成人患者，包括转化型DLBCL。患者必须接受过≥2个系统治疗线，且不适合接受SCT或CAR T细胞治疗，且具有ECOG表现状态≤2。 患者按1:1的比例随机分配接受BV+Len+R或安慰剂+Len+R治疗。患者按CD30表达（阳性[≥1%]与阴性[<1%]）、起源细胞（生发中心B细胞或非生发中心B细胞）、是否接受过CAR T细胞治疗（接受或未接受）以及是否接受过SCT（接受或未接受）进行分层。患者接受BV 1.2 mg/kg或安慰剂静脉注射，每3周一次，Len 20 mg口服，每日一次，R 375 mg/m²静脉注射，每3周一次，周期为21天。 

主要终点为总体生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR率）以及缓解持续时间（DOR）。 

图1 研究流程图

表1 纳入研究患者的基线信息

图2 意向治疗人群的OS

图3 意向治疗人群的PFS

由研究者评估的ORR在BV+Len+R组显著高于安慰剂+Len+R组（64% [95% CI，55至73]对42% [95% CI，33至51]；双侧P<0.001）。无论CD30表达或细胞起源如何，都观察到ORR和CR率的一致改善。BV+Len+R组的中位DOR为8.3个月（95% CI，4.2至15.3），安慰剂+Len+R组为3个月（95% CI，2.8至5.4）。BV+Len+R组的CR率高于安慰剂+Len+R组（40% vs. 19%）。BV+Len+R组的CR中位持续时间为18.9个月（95% CI，11.1至无法评估），安慰剂+Len+R组为无法评估（95% CI，2.8至无法评估）；CR的中位时间分别为1.58个月（范围，1.2-7.3）和1.61个月（范围，0.7-4.6）。BV+Len+R组有30例患者和安慰剂+Len+R组有16例患者的缓解仍在持续。其中，分别有16例和13例患者继续接受所有三种药物，包括减量使用BV或Len的患者。

所有原因治疗相关的不良事件（AEs），无论任何级别还是≥3级，在接受BV+Len+R治疗的患者中分别为109例（97%）和99例（88%），而在接受安慰剂+Len+R治疗的患者中分别为113例（97%）和89例（77%）（表2）。最常见的治疗相关不良事件（≥25%患者发生；BV+Len+R与安慰剂+Len+R比较）包括中性粒细胞减少症（46% vs. 32%）、血小板减少症（32% vs. 22%）、腹泻（31% vs. 23%）和贫血（29% vs. 27%）。最常见的≥3级治疗相关不良事件（BV+Len+R与安慰剂+Len+R比较）包括中性粒细胞减少症（43% vs. 28%）、血小板减少症（25% vs. 19%）和贫血（22% vs. 21%）。两组中均有9%的患者发生发热性中性粒细胞减少症。接受BV+Len+R治疗的患者相比安慰剂+Len+R组更频繁地出现治疗相关外周神经病，包含任何级别的（31% vs. 24%）和3级事件（6% vs. 2%）；然而，大多数事件为1/2级（25% vs. 22%）。在这些患者中，接受BV+Len+R治疗的35例患者中有7例（20%）的外周神经病已经解决或改善，而接受安慰剂+Len+R治疗的28例患者中有12例（43%）。接受BV+Len+R和安慰剂+Len+R治疗发生严重治疗相关不良事件的患者分别为67例（60%）和58例（50%），最常见的包括肺炎（11% vs. 5%）、COVID-19（7% vs. 5%）、COVID-19肺炎（7% vs. 3%）和发热性中性粒细胞减少症（6% vs. 5%）。总体而言，BV+Len+R组报告了58例死亡，安慰剂+Len+R组为74例；治疗相关不良事件分别导致13例（12%）和9例（8%）死亡，主要与COVID-19相关（4% vs. 3%）。

表2 不良事件统计

BV+Len+R组治疗的中位持续时间为3.6个月（范围：0.5-26.4个月），安慰剂+Len+R组为2个月（范围：0.1-26.6个月）。治疗相关不良事件导致了85例（76%）接受BV+Len+R治疗的患者和56例（48%）接受安慰剂+Len+R治疗的患者进行了任何研究药物的剂量调整，以及17例（15%）和10例（9%）患者的总体治疗中断。治疗相关不良事件导致了BV或安慰剂、Len和R的剂量调整，分别为：BV+Len+R组的70例（63%）、81例（72%）和67例（60%）患者，以及安慰剂+Len+R组的40例（34%）、53例（46%）和36例（31%）患者。BV+Len+R和安慰剂+Len+R组中，Len的剂量调整主要由于中性粒细胞减少症（28例[25%]和18例[16%]）和血小板减少症（19例[17%]和12例[10%]）。治疗相关不良事件导致了22例（20%）接受BV+Len+R治疗的患者和11例（9%）接受安慰剂+Len+R治疗的患者停用BV或安慰剂。

ECHELON-3是首个在三线或之后治疗中展示R/R DLBCL患者生存获益的随机对照研究；在高风险亚组中也观察到了疗效。ECHELON-3可能通过支持在这一患者群体中使用BV+Len+R，进而影响复发/难治性DLBCL的治疗格局。