【文献速递】在CR2期接受移植的AML患者，使用 HAPLO PTCy 进行移植的无 GVHD 和RFS均优于匹配的无关供体

仅有少数复发的AML患者能够再次达到完全缓解并接受allo-HCT，而allo-HCT仍是该类患者最根本的治愈性治疗手段之一。供者类型的选择对allo-HCT的预后具有重要影响。MSD通常被视为首选，但近年来已有越来越多的证据表明，与MSD移植相比，使用10/10位点匹配的MUD或HAPLO进行移植可获得相近的临床结局。在此前一项由EBMT开展的研究中，对于处于CR2期接受allo-HCT的患者，在总生存（OS）方面，MSD与MUD移植之间并未观察到显著差异，但该研究并未纳入HAPLO移植数据。

过去十年，HAPLO移植在全球范围内显著增加，尤其是在移植后PTCy作为主流GVHD预防策略广泛应用后。PTCy通过改变免疫谱特征（如保留调节性T细胞）在GVHD预防方面展现出独特优势。此外，临床研究也表明，无论在HAPLO移植还是HLA匹配移植中，PTCy有望实现GVHD与移植物抗白血病效应（GVL）的分离。

值得注意的是，部分研究提示，HAPLO移植在高危AML患者中可能具备优于MUD移植的GVL效应，这一观点亦得到了EBMT急性白血病工作组所开展的两项最新研究的支持。

因此，为进一步明确CR2期AML患者的最优供者类型，本研究基于EBMT注册数据库，比较了以HAPLO PTCy与MSD/MUD移植的预后结局——其中后两者大多使用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）作为GVHD预防方案。

本研究共纳入3878例18–75岁的成人AML患者，这些患者于2010年-2022年间，在CR2期间接受了首次allo-HCT。所分析的移植类型包括HAPLO PTCy、MSD和MUD。不符合10/10匹配标准的非亲缘供者（MMUD）移植病例被排除；以脐带血为唯一或部分干细胞来源的移植也被排除。此外，有既往allo-HCT史或接受体外移植物处理的患者亦未纳入分析。采用单因素分析和Cox回归模型进行评估。

无GVHD/ GRFS定义为首次出现以下任一事件的时间：III–IV级急性GVHD（aGVHD）、广泛性慢性GVHD（cGVHD）、疾病复发或任意原因死亡。aGVHD和cGVHD的诊断与分级分别依据Mount Sinai国际协作组和美国国立卫生研究院（NIH）修订的标准进行评估。

多因素分析结果显示，与MSD HCT相比，HAPLO PTCy移植与更低的复发风险相关（HR = 0.65，95% CI：0.51–0.82，p=0.0004），但其NRM更高（HR = 1.77，95% CI：1.34–2.34，p < 0.0001）。

值得注意的是，与MSD HCT相比，HAPLO PTCy移植显著降低了cGVHD（HR = 0.60，95% CI：0.49–0.75，p < 0.0001）以及广泛性cGVHD（HR = 0.48，95% CI：0.35–0.66，p < 0.0001）的发生率。

在OS方面，HAPLO PTCy HCT较MSD HCT显示出更差的结果（HR = 1.28，95% CI：1.05–1.54，p = 0.012），但在LFS和GVHD/GRFS方面，二者无显著差异。

在比较 HAPLO PTCy 与 MUD HCT 时，前者显示出更低的RI（HR = 0.64，95% CI：0.49–0.82，p = 0.0004）、cGVHD（HR = 0.64，95% CI：0.51–0.81，p < 0.0001）及广泛性cGVHD（HR = 0.47，95% CI：0.34–0.66，p < 0.0001）。两组在II–IV级及III–IV级aGVHD发生风险方面无显著差异。与MUD HCT相比，HAPLO PTCy HCT在GVHD及复发GRFS方面具有更佳表现（HR = 0.81，95% CI：0.68–0.95，p = 0.013），但在NRM、LFS和OS方面无明显差异。

此外，供者年龄每增加10岁，与更高的NRM风险及更差的OS、LFS和GRFS显著相关。携带不良或中危细胞遗传学的AML患者具有更高的RI及更差的OS、LFS和GRFS。诊断至移植间隔时间≥18个月与较低的复发风险相关，并与更佳的OS、LFS和GRFS相关联。接受减低强度预处理的患者复发风险较高，OS、LFS和GRFS更差。

仅约三分之一在CR1复发但未行移植的AML患者最终在CR2阶段接受了allo-HCT。尽管这类患者比例较小，但日益增多的证据表明，若有合适供者，他们同样可从移植中获益。Gilleece等基于EBMT登记系统的研究发现，CR2阶段接受移植的患者，其2年OS率为58%，与CR1移植患者相当。此外，近年来该人群的移植结局亦明显改善。Al Hamed等分析了2005至2019年在CR2接受allo-HCT的AML患者，发现OS与PFS显著改善， NRM也有所下降。

本研究显示，HAPLO PTCy相比于MSD或MUD HCT的主要优势之一是较低的RI。已有研究证实，无论GVHD预防方案采用ATG还是PTCy，HAPLO移植物均可能比HLA相合同种移植具有更强的GVL效应。我们团队近期的两项研究也支持这一观点：无论是在高风险KMT2A重排AML患者，还是在CR2阶段接受移植的核心结合因子（CBF）AML患者中，HAPLO均较MSD和MUD显示出更低的RI，进一步证实其在预防复发方面的潜力。

本研究中HAPLO PTCy的另一优势是cGVHD及广泛性cGVHD的发生率更低。在一项针对≥60岁AML患者的研究中，比较了未经处理的HAPLO移植（其中62%的患者使用PTCy）与MUD移植（其中74%使用ATG）后发现，MUD组的广泛性cGVHD发生率更高。CIBMTR研究中，Grunwald等同样发现MUD组cGVHD发生率高于HAPLO组，但对生存无显著影响。近年来，多项文献指出PTCy有望实现GVHD与GVL效应的“解耦”，在多个临床场景下相比ATG表现出更好的GVHD控制及更低的NRM。Penack等对EBMT数据库中接受MUD外周血移植的成人患者进行分析，发现使用PTCy者复发率、cGVHD及NRM均低于ATG组，从而实现更高的OS和PFS。另一项针对MMUD移植的研究亦表明，PTCy组NRM显著降低，OS和PFS更佳。此外，与HAPLO组相比，MSD与MUD移植中更高比例使用外周血干细胞作为移植物，亦可能与cGVHD发生率升高有关，这一观点已被多项文献支持。

值得注意的是，近年来PTCy在MSD与MUD移植中的应用逐渐增多。在本研究中，6.6%的MSD和6.7%的MUD移植中使用了PTCy作为GVHD预防方案。尽管本研究的主要目的是比较不同供者类型而非中心方案，但PTCy的使用对MSD及MUD移植中的GVHD发生率及生存结局可能产生一定影响。由于MSD和MUD组中使用PTCy的患者数量过少，难以进行有效的多变量分析，因此我们在主分析中选择将HAPLO PTCy与未使用PTCy的MSD和MUD组进行比较。多变量分析显示，HAPLO PTCy组相较于MSD组具有更高的NRM、更低的OS，但GRFS更优；而相较于MUD组，HAPLO PTCy组具有更高的NRM、更低的RI，更优的GRFS（数据未展示）。因此，即使排除PTCy对MSD和MUD的影响，本研究的主要结论依然成立。未来有必要开展前瞻性研究，以PTCy作为统一的GVHD预防策略，进一步比较HAPLO、MSD和MUD移植的效果。

此外，本研究亦发现，供者年龄较大与更高的NRM及更差的生存结局相关，这一不利影响已在多个研究中得到证实，其可能机制包括更高的移植相关并发症发生率及NRM风险。一项由Spencer Chapman等发表的最新研究，对异基因移植后长达31年的克隆动态进行了分析，结果显示，老年供者的HSPC数量更少、克隆多样性更低，可能导致造血谱系偏倚、应激反应能力差及免疫多样性不足。

综上所述，对于处于CR2阶段的AML患者，HAPLO PTCy移植较MUD移植可显著降低复发率和cGVHD发生率，从而实现更优的GRFS。本研究结果支持在该特定人群中优先考虑HAPLO移植，并进一步强调PTCy在实现GVHD与GVL效应分离中的潜力。

尽管本研究在设计上尽量减少偏倚，如限定HAPLO移植中GVHD预防仅采用PTCy，但作为一项回顾性、注册登记研究，仍存在固有局限。后续仍需前瞻性研究进一步验证并优化相关结论。