【文献速递】急性髓系白血病强化治疗的结果：对 HARMONY 联盟二十年数据分析

自1973年以来，AML患者的标准强化化疗方案“7+3”一直以阿糖胞苷联合蒽环类药物（柔红霉素或伊达比星）为基础，这些药物至今仍是强化诱导治疗的核心组成。其疗效可通过后续的中高剂量阿糖胞苷巩固治疗，或在首次完全缓解（CR1）后接受alloHCT进一步提高。

2010年，欧洲白血病网（ELN）提出了一个预后评分系统，结合细胞遗传学和分子遗传学特征，以指导AML治疗决策。随着对AML遗传复杂性认识的加深，该评分系统分别于2017年和2022年进行了修订。对AML发病机制的深入理解，促使“7+3”方案中加入了多种新型靶向治疗药物，从而进一步改善了携带FLT3突变、具有有利细胞遗传特征或表达CD33抗原的年轻患者的治疗结局。此外，针对携带IDH1/IDH2突变的患者，将IDH抑制剂与“7+3”方案联合使用的临床数据也正在不断积累并展现出良好前景。

尽管这些新治疗策略对预后的实际影响仍有待在真实世界中进一步验证，但近期报道显示，在接受强化治疗的AML患者中，五十岁以下人群的5年总生存率（OS）仍维持在40–45%的水平；而60岁以下患者的5年OS仅为30–39%，60岁及以上人群则为10–25%。已有研究指出，将柔红霉素剂量提高至45 mg/m²以上，或可进一步改善后者的治疗结局。

年轻与年长AML患者之间的预后差异涉及多种因素，既包括患者自身相关因素，也包括疾病本身的生物学特征。尽管近年来支持治疗水平不断提升，且年龄调整的alloHCT方案逐渐推行，但其对结局的影响尚缺乏在大规模、多国背景下的系统研究。近年来，AML患者中接受alloHCT的比例显著上升，尤其是高龄人群也越来越多地接受该治疗方式。与此同时，移植相关毒性明显降低，使其在老年患者中的安全性得以提升。然而，alloHCT在老年患者中的疗效仍存在争议。

自2004年低甲基化药物被用于AML治疗以来，再到近年来其与BCL-2抑制剂维奈克拉联合使用的推广，如何选择最适合强化治疗的患者群体一直是临床关注的核心问题。为此，多个风险评分模型已被提出，以协助医生评估老年患者是否适合强化治疗。但在实践中，治疗决策仍需结合个体情况综合判断。

在此背景下，本研究回顾性比较了1997年-2016年间四个连续5年期间接受强化治疗的AML患者的临床特征和预后，旨在识别影响长期OS及早期死亡率的关键因素，并在泛欧洲、多中心、真实世界及多项临床试验整合数据构成的HARMONY联盟数据库中，探讨alloHCT及年龄因素对AML结局的影响。

本研究纳入了截至2022年10月录入HARMONY数据库的、接受强化诱导化疗的AML患者。根据OMOP流程，研究者筛选了1997年-2016年间确诊并接受强化化疗的AML患者：其中，4,286例患者的强化治疗方案有详细记录，另有1,072例年龄在18至70岁之间的患者虽无具体方案信息，但明确接受了强化治疗。最终共纳入5,359例患者，其中1,689例（31.5%）来自真实世界的回顾性病例，3,670例（68.5%）来自前瞻性临床试验。两类来源的患者在基线特征上（包括年龄、性别、ECOG体能状态、血红蛋白水平、血小板、白细胞和骨髓原始细胞计数）无显著差异。来源于基于年龄分层的临床试验患者5年OS率略高，且ELN中间风险组患者比例略高。

所有AML患者最初均按确诊时的标准分类，研究中统一按照2016年世WHO标准重新分类。急性早幼粒细胞白血病、混合表型白血病及来源不明的急性白血病患者被排除在分析之外。

为应对诊断与治疗时间差异带来的潜在异质性，研究将患者按诊断时间分为四个连续的5年时间段：1997–2001、2002–2006、2007–2011 和 2012–2016。由于观察期截止至2016年，研究人群未包含接受新型靶向药物（如米哚妥林）治疗的患者。整个研究过程中采用ELN 2017风险分层标准，同时也根据ELN 2022遗传学风险分层标准对四个时间段的风险分组分布情况进行了验证。

在CR1患者中，复发率在四个时间段中呈下降趋势。随着复发率的减少，CR1患者的中位无复发生存期（RFS）显著延长，从20.1个月提升至未达到统计中位数（P<0.0001）。这种改善在未接受alloHCT的患者中最为明显，中位RFS由17.4个月升高至未达到（P<0.0001），其复发率在前三个时间段持续下降。而接受alloHCT的患者虽然也出现中位无复发生存期的延长（23.5个月至未达到，P=0.0294），但复发率的下降趋势并不线性，仅在整体检验中显示统计学显著性。在CR1期患者中接受巩固性化疗的群体内，可能由于ELN风险分层的异质性，也影响了观察到的趋势。

尽管单个亚组存在差异，但整体来看复发率在所研究的时间段中基本保持稳定，约为37.5%，其中1997–2001年为37.4%，2002–2006年为39.6%，2007–2011年为36.0%，2012–2016年则为37.4%。研究人群的总体遗传学和细胞遗传学特征在二十年间保持稳定。

接受强化治疗的AML患者CR1后的RFS在不同时间段内的变化

根据ELN  2017 风险组和巩固性alloHCT 的应用分层的OS率变化

为验证上述发现，研究构建了多个多变量Cox回归模型。由于部分患者缺乏某些潜在相关信息（如白细胞对数logWBC、骨髓原始细胞百分比），研究对比了包含不同协变量数量的模型，并使用赤池信息准则（AIC）筛选出拟合度最优的模型。最终包含更多协变量的模型在准确性上表现最佳，并且在不同比较中对时间段的风险评估与覆盖全部患者但协变量较少的模型结果相似。

分析结果显示，AML确诊时间所在的时间段、ELN风险分类、确诊时年龄及logWBC水平均对OS有显著影响，进一步证实了时间段对OS的独立影响。而骨髓原始细胞比例对接受强化化疗的AML患者的总生存期影响并不显著，强调了强化治疗在控制疾病方面的有效性。

时间段对接受强化治疗的AML患者预后的影响

目前，强化诱导治疗的作用和获益仍存在争议，尤其对于60-69岁及≥70岁的老年AML患者，因为新型低强度治疗方案也能带来持久缓解的可能。然而，在≥60岁（及≥70岁）接受强化治疗的患者中，随着治疗管理和支持护理的改进，最新时间段患者的OS较早期时间段显著提高——但这一生存获益主要体现在≥60岁患者群体，≥70岁人群的改善则相对有限。

针对≥60岁患者，当评估alloHCT巩固治疗对OS的影响时发现：接受alloHCT的患者OS显著更高（P<0.0001），该差异在ELN 2017中危和高危亚组中显著，但低危组未见差异。尽管alloHCT队列可能存在选择偏倚（排除了早期复发患者），但排除非alloHCT组中早期复发患者的亚组分析仍显示：≥60岁接受alloHCT的患者OS显著更优，这证实了巩固治疗对该人群的重要性。该群体中最常见的基因突变在alloHCT与非alloHCT组间分布均衡，仅FLT3-ITD和NRAS突变存在差异。在≥70岁AML患者中，alloHCT同样显示OS改善，但该结论基于极少量患者，且随访36个月后差异消失。

综上所述，本研究表明，接受常规强化治疗的AML患者的预后在二十年间在所有AML风险组中均显著改善，同时也指出了不同时期的影响。早期死亡率的显著降低表明，更优的治疗管理和支持治疗是推动这一改善的因素。CR1患者的OS也得到了改善，这可能是由于接受alloHCT的患者数量增加所致。更安全的alloHCT应用尤其改善了60-69岁患者的预后。虽然接受强化治疗的AML患者预后的进一步改善可能将取决于靶向治疗，并将微小残留病灶（MRD）状态作为治疗反应的实时预后因素，但这份泛欧洲HARMONY数据集可以作为未来研究的真实世界比较指标。