ORR达100%，慢病毒抗CD20/CD19 CAR-T治疗R/R套细胞淋巴瘤
ORR达100%，慢病毒抗CD20/CD19 CAR-T治疗R/R套细胞淋巴瘤的核心信息是什么？
摘要 套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种侵袭性 B 细胞恶性肿瘤，其特征是 t(11;14) 易位和CD20 高表达。为了进一步改善MCL的预后，研究者在一项针对复发/难治性 (R/R) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 的 I/II 期临床试验中探索了双靶向慢病毒抗CD20/CD19 (LV20.19) CAR-T 细胞治疗的疗效与安全性(NCT04186520 )...
摘要 套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种侵袭性 B 细胞恶性肿瘤，其特征是 t(11;14) 易位和CD20 高表达。为了进一步改善MCL的预后，研究者在一项针对复发/难治性 (R/R) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 的 I/II 期临床试验中探索了双靶向慢病毒抗CD20/CD19 (LV20.19) CAR-T 细胞治疗的疗效与安全性(NCT04186520 )。17 名 R/R MCL 患者接受了单剂量 LV20.19 CAR-T 细胞治疗2.5 ×10 6 细胞/kg（I 期 3 名患者；II 期 14 名患者）。 属于「Htology血液前沿」分类。 关键词：复发难治性套细胞淋巴瘤、CD20、CD19、CAR-T。
本文核心问答
Q1: 这篇资讯的核心内容是什么？
摘要 套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种侵袭性 B 细胞恶性肿瘤，其特征是 t(11;14) 易位和CD20 高表达。为了进一步改善MCL的预后，研究者在一项针对复发/难治性 (R/R) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 的 I/II 期临床试验中探索了双靶向慢病毒抗CD20/CD19 (LV20.19) CAR-T 细胞治疗的疗效与安全性(NCT04186520 )。17 名 R/R MCL 患者接受了单剂量 LV20.19 CAR-T 细胞治疗2.5 ×10 6 细胞/kg（I 期 3 名患者；II 期 14 名患者）。
Q2: 本文属于哪个学科分类，涉及哪些关键词？
本文属于「Htology血液前沿」分类，涉及关键词：复发难治性套细胞淋巴瘤、CD20、CD19、CAR-T。
Q3: 这篇资讯的发布时间是什么？
本文发布于1748338220，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。
摘要
套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种侵袭性 B 细胞恶性肿瘤，其特征是 t(11;14) 易位和CD20 高表达。为了进一步改善MCL的预后，研究者在一项针对复发/难治性 (R/R) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 的 I/II 期临床试验中探索了双靶向慢病毒抗CD20/CD19 (LV20.19) CAR-T 细胞治疗的疗效与安全性(NCT04186520 )。17 名 R/R MCL 患者接受了单剂量 LV20.19 CAR-T 细胞治疗2.5 ×106细胞/kg（I 期 3 名患者；II 期 14 名患者）。研究证实了适应性制造的 LV20.19 CAR-T 细胞对于 R/R MCL 是可行、安全且有效的，最佳总体缓解率（ORR）为 100%，具有良好的安全性，并且迄今为止复发率很低。
研究背景
尽管化学免疫疗法可使大部分患者得到持久缓解，但高危（TP53突变、复杂核型和母细胞样组织学特征），或复发/难治性（R/R）MCL患者的预后仍然不佳。抗CD19 CAR-T 细胞疗法革新了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，现已获批用于包括 MCL 在内的多种瘤种。然而，brexucabtagene autoleucel 受到≥3级细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 高发生率的限制（分别为15% 、31%）。而另一款抗CD19 CAR-T lisocabtagene maraleucel 显示出更好的安全性，但其ORR较低，为 83%，中位无进展生存期 (PFS) 仅为 15.3 个月。
上述CAR-T产品的局限性在于它们仅依赖于CD19靶向，而MCL是一种CD20表达水平高于正常B细胞的疾病。鉴于靶向CD20在MCL中的获益已得到充分证实，研究者推测，同时靶向CD19和CD20的CAR-T细胞疗法可改善临床疗效。此前，研究者报道了LV20.19 CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤（包括MCL）的I期临床试验结果，其中2.5×106个细胞/kg的剂量被确定为安全有效，可用于未来研究。为了改善结果，我们进一步优化了制造平台，采用自适应的 8 ~12 天流程缩短培养时间，促使CAR-T细胞产品向更原始的免疫表型偏移，将扩增细胞因子从白介素-2（IL-2）调整为IL-7+IL-15（IL-7/15）组合，以增强最终CAR产品的效力和干性特征。基于此新工艺，我们设计了一项多队列临床试验，包含I期安全性导入，以及II期专门针对R/R MCL的试验组。
研究方法
LV20.19 CAR-T 细胞由 CliniMACS Prodigy 现场生产，采用 8 ~ 12 天的自适应工艺，以优化最终 CAR 产品，从而增加幼稚 T 细胞和干细胞记忆 (SCM) T 细胞的数量。I期队列包括所有符合条件的 B 细胞恶性肿瘤，主要终点为安全性结果，II期入组标准为两线治疗失败或移植后复发的MCL患者，主要终点为第 90 天完全缓解 (CR) 率，次要终点包括ORR、CR、微小残留病灶（MRD）分析、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。
研究结果
共17 名 MCL 患者（I 期：3 名患者，II 期：14 名患者）符合入选条件，接受了血液分离术，并接受了 LV20.19 CAR-T 细胞治疗。中位年龄为 63 岁（范围：50-74 岁）。包括移植在内的中位治疗线数为 4（范围：2-8）。16 名（94%）患者既往有共价 BTK 抑制剂暴露史。8 名患者（47%）患有TP53畸变（3名17p 缺失，6名TP53突变），3名为复杂核型。
临床结局
6例 I 期患者队列中无剂量限制性毒性 (DLT)，因此可开启 II 期 MCL 组。所有 17 例患者的第 28 天 ORR 均为 100%。
最佳 ORR 为 100%，最佳 CR 率为 88%，PR 率为 12%。
两例患者在 LV20.19 CAR-T输注后 8 个月和 24 个月出现疾病复发。患者42号复发时的活检结果显示，CD19表达下降（CD19 dim），且CD20呈阴性，值得注意的是，该患者在接受CAR-T细胞治疗前即已为CD20阴性。尽管其外周血中仍检测到较高水平的LV20.19 CAR-T细胞（62.18 /μL，约占总CD3+ T细胞的15%），该患者仍发生了疾病复发。相比之下，患者 12号 出现晚期复发，活检显示 CD19 和 CD20 同时呈阳性。外周血流式细胞术显示复发时 CAR-T 细胞水平几乎检测不到（0.84 /µL），而循环 B 细胞百分比很高。
存活患者的中位随访时间为 15.8 个月（范围：6-44 个月），中位 PFS、DOR和 OS均未达到。 1年DOR为93%（95% CI，61-99），1年PFS为80%（95% CI，49-93），1年OS为86%（95% CI，55-96）。鉴于ORR为100%，且仅有2例复发患者，因此无法评估患者、疾病或生产特性对治疗缓解深度或持久性的影响。
输注后第 4 天开始可检测到 LV20.19 CAR-T 细胞，其峰值出现在输注后7-14天之间，部分患者的CAR-T细胞在输注后持续存在超过1年。LV20.19 CAR-T细胞的扩增与输注前循环B细胞的存在相关。与输注前循环B细胞<1%的患者相比，输注前循环B细胞>1%的患者CAR-T细胞扩增水平更高（P=0.04）。
临床结局
II期患者主要终点
II期队列（n=14）接受LV20.19 CAR T细胞患者，其第90天完全缓解率（CR率）主要终点达到86%（n=12；单侧95% Wilson置信区间，64.7至100），超过预设的II期目标阈值。其中1例患者尽管通过ClonoSEQ检测显示达到MRD阴性，但PET-CT成像仍显示处于PR状态。另1例PR患者在90天评估前因发生非复发死亡（NRM）事件去世，但在初始疗效评估时已实现MRD阴性。
MRD结果
初始 MRD 评估于 CAR-T 治疗后中位时间 28 天（范围：24-64 天）进行（n=15）。80%（n=12）的患者在此时间点为 MRD 阴性。14 例患者在 LV20.19 CAR-T 细胞输注后中位时间 96 天（范围：85-258 天）进行了重复 MRD 检测，其中 11 例患者（79%）为 MRD 阴性。截至数据截止，所有 90 天 MRD 阴性患者均维持持续缓解，而3例 MRD 阳性患者中仅有一例未复发（P<0.01）。2例复发患者（患者12和患者42）在第28天评估时均为MRD阴性，但在下次评估时均出现低水平MRD复发。患者12和患者42的初始MRD阳性与临床复发之间的时间间隔分别为21个月和7个月。
第 90 天临床缓解，及MRD 与缓解持续时间的相关性
安全性
对所有 17 名患者进行了安全性评估。94%（16/17）患者出现1-2级CRS，无3-4级CRS，无需ICU治疗。2名患者（20 和 49号）出现 1-2 级免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS），治疗后缓解。3名 (18%) 患者在前 28 天内出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1名为 2 级，两名为 3 级。共有5名套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者在接受 LV20.19 CAR-T 细胞治疗后死亡。其中两例死于复发；2例患者出现感染性 NRM 事件，一名患者死于病毒前驱症状后的脑膜脑炎。最常见的 3 级以上不良事件包括中性粒细胞减少症 (47%)、贫血 (29%) 和血小板减少症 (18%)。
安全性数据
研究结论
研究者报告了迄今为止规模最大的一项针对CD19/CD20双靶向CAR-T细胞产品（LV20.19）用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的研究。MCL是一种典型高度表达CD20并对CD20靶向药物敏感的恶性淋巴瘤。本研究中，客观缓解率（ORR）达到100%，疗效持久，仅2例患者出现复发，且整体毒性可控。研究证实了自适应制备的LV20.19 CAR-T细胞可快速递送，疗效显著，且在复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者中具有良好的安全性。
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引用格式：ORR达100%，慢病毒抗CD20/CD19 CAR-T治疗R/R套细胞淋巴瘤. 发布日期：1748338220. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/2208 参考DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-02158
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