【2025 EHA】全面开花，Menin抑制剂联合治疗在AML患者中的最新进展

对于不适合强化化疗的新诊断 (ND) AML 患者 (pts)，阿扎胞苷 + 维奈克拉 (Aza+Ven) 是一项重要的治疗进展；然而，长期预后仍然不佳。Menin 抑制剂是针对NPM1突变 ( NPM1 m) 或KMT2A重排 ( KMT2A r) AML 的一类新型靶向疗法，这两种疾病都依赖于Menin与 KMT2A 的相互作用。Revumenib (Rev) 是一种口服Menin 抑制剂，经 FDA 批准用于治疗KMT2A r 复发/难治性急性白血病。

研究者假设在 Aza+Ven 中添加 Rev  (AVR)对 ND NPM1 m 或KMT2A r AML 安全有效。在本次EHA会议上，研究者报告了 Beat AML Master Trial (BAMT) 中 AVR 1b 期研究的最新结果 (ClinicalTrials.gov NCT03013998)。

HALF临床试验旨在评估患者实现无治疗缓解（TFR）的比例，明确分子学复发的预测因素，并描述停药后不良反应的动态变化特征。

确定Rev与Aza+Ven联合用药的推荐剂量，并评估对NPM1 m 或KMT2A r AML 的 ND 老年患者的安全性和临床活性。

作为BAMT的子研究，筛选≥60岁的ND患者，并根据其患有NPM1 m或KMT2A r AML的情况将其纳入本研究。Rev给药剂量为两种水平（DL1：113 mg，口服，每12小时一次，第1-28天；DL2：163 mg，口服，每12小时一次，第1-28天；剂量调整后不加用强效唑类药物）、Aza 75 mg/m²，第1-7天； Ven 400 mg，剂量调整后，第1-28天。

接受 Rev DL1 和 DL2 治疗的患者分别为 21 例和 22 例。中位年龄为 70 岁（范围：60-92 岁）。总体而言，34 例（79%）患者患有NPM1 m，9 例（21%）患者患有KMT2A r（表 1）。

基线特征

DL1 和 DL2 治疗相关不良事件相似，未确定最大耐受剂量。8 名（19%）患者（DL1：6 名；DL2：2 名）出现任意级别的分化综合征 (DS)，其中2名患者出现3级 DS。19 名（44%）患者（DL1：7 名；DL2：12 名）出现任意级别的 QTcF 延长 (QTP)，其中 5 名患者（DL1：2 名；DL2：3 名）出现 3级事件。无患者因 DS 或 QTP 而永久停用 Rev。30 天和 60 天死亡率均为 7% (3/43)，原因为脓毒症。

包括所有患者在内，复合完全缓解率（CRc，完全缓解[CR]+完全缓解伴部分血液学恢复[CRh]+完全缓解伴不完全血液学恢复[CRi]）和 CR 率分别为 81% (35/43) 和 67% (29/43)。此外，3 名患者达到形态学无白血病状态（MLFS），总体缓解率 (ORR) 为 88% (38/43)。

5 名患者因早期死亡或在第 1 周期结束前退出研究而无法评估 (NE) 疗效。在可评估疗效的患者中，ORR、CRc 和 CR 率分别为 100% (38/38)、92% (35/38) 和 76% (29/38)。首次缓解的中位时间为 28 天，84% (32/38) 的患者在第 1 个治疗周期内达到缓解。所有接受流式细胞术微小残留病灶（MRD）检测（敏感性为 0.01%）评估的患者均为流式 MRD 阴性，其中76%（28/37）在第1周期后即达MRD阴性。

中位随访时间为 6.9 个月（范围：0.9-29.9），中位总生存期（OS）为 15.5 个月（95% CI：9.5-19.5）（NPM1 m 15.5 个月；KMT2A r：18.0 个月）。CRc 的中位持续时间为 12 个月。4 例（11%）患者复发，8 例（18%）患者接受异基因造血干细胞移植 (alloSCT)。

总体而言，17 例（40%）患者死亡原因如下：感染（6 例）、急性髓系白血病 (AML)（4 例）、临终关怀 (3 例)、异基因造血干细胞移植并发症 (2 例)、呼吸衰竭 (1 例) 和中风 (1 例)。

临床结局

Bleximenib是一种强效、选择性menin抑制剂，在NPM1 m或KMT2A r AML中展现出活性。在复发/难治性（R/R）AML患者中，已确定其单药治疗的推荐2期剂量（RP2D）为bleximenib 100 mg 每日两次（BID），并采用50 mg BID的递增剂量方案（NCT04811560）。本研究报告了更新数据，以确定Bleximenib+VEN+阿扎胞苷（AZA）方案在R/R AML或不适合强化化疗的新诊断（ND）AML患者中的RP2D。

安全性、有效性和耐受性数据评估表明，bleximenib 100 mg BID+VEN+AZA 作为 RP2D 方案，可用于治疗KMT2Ar或NPM1m AML 的 R/R 和 ND 患者。Bleximenib+VEN+AZA 具有可接受的安全性，迄今为止未观察到 QTc 延长信号。Bleximenib 100 mg BID+VEN+AZA 可实现最佳的药效学反应并改善缓解深度，与已确立的 RP2D 单药疗法一致。支持在3期 cAMeLot-2 研究中进一步探索联合疗法在KMT2Ar和NPM1m ND AML 的疗效。

摘要号：S136

Ziftomenib联合强化诱导化疗 (7+3) 治疗新诊断的 NPM1 m 或 KMT2A r AML：KOMET-007 的 1a/b 期临床试验更新结果

研究背景

约 35%~ 40% 的 AML 患者伴有NPM1 m和KMT2A r。Ziftomenib 是一种强效、高选择性、口服、在研Menin 抑制剂，已在NPM1 m或KMT2A r AML成人患者中展现出单药和联合治疗的临床活性。KOMET-007 (NCT05735184) 是一项正在进行的剂量递增 (ph1a) 和扩展 (ph1b) 研究，旨在探讨 Ziftomenib 联合标准化疗治疗NPM1 m 或KMT2A r AML 的疗效及安全性。

研究目的

研究者在此介绍 KOMET-007 的 ph1a/b 研究中所有新诊断的 AML 患者接受RP2D ziftomenib 600 mg，每日一次（QD）联合标准剂量的阿糖胞苷和柔红霉素（7+3）治疗的安全性和临床活性更新情况。

研究方法

新诊断为NPM1 m或KMT2A r AML的成年患者（≥18岁）接受600mg QD Ziftomenib RP2D 联合7+3方案诱导治疗，随后以阿糖胞苷和/或造血干细胞移植进行巩固治疗。从第8天开始，Ziftomenib持续给药，贯穿诱导治疗、巩固治疗和巩固后治疗。所有患者入组前均已获得知情同意。主要终点：不良事件（AE）和CR率；关键次要终点：CRc、中位缓解持续时间和中位OS。

研究结果

截至2025年1月21日，ph1a/b组中51名患者（35名NPM1 m患者；16名KMT2A r患者）接受了600mg QD的Ziftomenib治疗，中位随访时间为19.7周（范围：1.9-38.7；NPM1 m组为22.7周；KMT2A r组为15.6周）。患者中位年龄为59岁（范围：18-71岁），女性患者占51%，ECOG体能评分(PS) 0-1分占63%。

最常见的≥3级治疗期间出现的AE包括发热性中性粒细胞减少症(47%)、血小板计数减少(31%)、贫血(22%)、中性粒细胞计数减少(20%)和白细胞计数减少(16%)。 17例患者（33%）出现Ziftomenib相关不良反应（≥3级）；最常见的（≥10%）AE为发热性中性粒细胞减少症（16%）、血小板计数减少（14%）和贫血（10%）。未报告DS事件。Ziftomenib持续给药期间，中性粒细胞（≥1×10⁹ /L）和血小板（≥100×10⁹ /L）恢复的中位时间分别为31天和28天。

46 名患者（34 名NPM1 m 患者；12 名KMT2A r 患者）可评估疗效（≥1 次评估或已死亡）。NPM1 m 组的 CR 率为 88% (30/34)，KMT2A r组的 CR 率为 83% (10/12)；CRc 率分别为94% (32/34) 和 83% (10/12)。截至数据截止日期，中位缓解持续时间和中位 OS 尚未确定；NPM1 m 组 35 周时的 OS 率为 97%（95% CI 81-100）， KMT2A r 组 30 周时的 OS率为 83% (46-96) 。 75%（38/51）的 ph1a/b 患者仍在接受Ziftomenib治疗（27/35 NPM1 m；11/16 KMT2A r）， NPM1 m 组患者中位治疗时间为18.4 周， KMT2A r 组患者中位治疗时间为 15.5 周。67%（6/9）的NPM1 m ph1a 患者仍在接受治疗，中位治疗时间为 32.6 周。更新数据即将公布。

临床结局

研究结论

在正在进行的KOMET-007研究中，600mg qd的Ziftomenib RP2D联合7+3方案耐受性良好，并持续在新诊断AML患者中展现出卓越的临床疗效：NPM1 m患者的CRc为94%， KMT2A r患者的CRc为83% 。未报告DS事件，Ziftomenib相关的血细胞减少发生率较低，且联合治疗未观察到额外的骨髓抑制。综上所述，这些数据支持在KOMET-017随机对照3期研究中，进一步推进Ziftomenib联合方案用于新诊断NPM1突变或KMT2A重排AML患者的探索。