【文献速递】强化使用左旋门冬酰胺酶显著改善AYA ALL结局：FBMTG前瞻性MRD2014研究

通过现今疗法，近 90% 的费城染色体（Ph）阴性急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者可获得血液学或形态学完全缓解（CR），但其 5 年生存率仅为 40%~50%。白血病复发是 ALL 治疗失败的最常见原因。

微小残留病（MRD）被认为是ALL最强有力的独立预后因素。有研究曾报道，MRD监测有助于判断CR1期ALL异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的临床适应证；在诱导治疗后MRD阴性的患者中，不接受HSCT的3年EFS率预计为70%。

近期有研究表明，一种类似儿童ALL化疗方案可显著改善青少年和年轻成人（AYA）ALL患者的治疗效果。

本研究为ALL MRD2014，前瞻性地监测了非Ph ALL成年患者CR诱导和巩固化疗后的MRD状态，以优化缓解后的治疗。与之前的 MRD2002 和 MRD2008 方案相比，研究人员对方案进行了修改，增加了天然 L-Asp 的剂量。

图1

表1

1例患者在巩固治疗B1期间因Bacillus菌血症死亡。这些 ALL 患者的 3 年 EFS 率和 OS 率分别为 55%（95% CI，43-65）和 72%（95% CI，61-81）（表 1）。按患者年龄分组（16-35岁、36-55岁和56-65岁）分析生存率，3年EFS率和OS率如下：EFS率为71%（95% CI，52-83） vs 50%（95% CI，32-66） vs 23%（95% CI，6-48；P=0.001；图2）；OS率为85%（95% CI，68-94） vs 69%（95% CI，50-82） vs 46%（95% CI，20-70；P<0.001）（图2）。

图2

MRD状态通过主要基因重排和/或嵌合mRNAs的PCR分析确定，如表1所示。

就 CR1 状态而言，EOI MRD 阴性患者的 3 年 EFS 率为 68%（95% CI，50-80），EOI MRD 阳性患者的 3 年 EFS 率为 36%（95% CI，19-53）（P=0.012）。如图 3 所示，EOI MRD 阴性患者（n=38）和EOI MRD 阳性患者（n=29）的3年 OS 率分别为 84%（95% CI，68-92）和 54%（95% CI，30-67）（P=0.020）。在CR1的38例EOI MRD阴性患者中，均未进行造血干细胞移植。EOC MRD阴性患者的3年EFS率为71%（95% CI，54-82），EOC MRD阳性患者的3年EFS率为39%（95% CI，14-63）（P=0.039）。EOC MRD 阴性患者（n = 42）和EOC MRD 阳性患者（n = 14）的3年 OS 率分别为 88%（95% CI，73-95）和 54%（95% CI，25-76）（P=0.049）。

图3

EOI MRD阳性但转为EOC MRD阴性的患者（n=6）与EOI MRD阴性的患者相比，3年EFS率相似（67% [95% CI, 20-90] vs 68% [95% CI, 50-80]；P=0.895）。14例EOC MRD阳性患者接受造血干细胞移植。其中，10 例患者在 CR1 期进行了造血干细胞移植，4 例未进行造血干细胞移植。接受或不接受造血干细胞移植的3年EFS率分别为50%（95% CI，18-75） vs 0%（95% CI，9-67；P=0.022）。在42例EOC MRD阴性患者中，13例复发（骨髓，10例；孤立中枢神经系统，3例）；在14例EOC MRD阳性患者中，7例复发（骨髓，6例；孤立中枢神经系统，1例）。

表2 显示了 81 例患者 EFS 的单因素和多因素 Cox 回归分析结果。单因素分析表明，年龄（≥35 vs <35岁，HR，2.163；P=0.029）、EOI MRD状态（阳性 vs 阴性，HR，2.138；P=0.046）和EOC MRD状态（阳性 vs 阴性，HR，2.456；P=0.044）是显著的预后因素，但WBC计数（≥30 ×10⁹/L vs <30 ×10⁹/L，HR，1.384；P=0.337）差异无统计学意义。多因素分析表明，年龄（≥35 岁 vs <35岁，HR，3.966；P=0.011）和 EOI MRD 状态（阳性 vs 阴性：HR，3.394；P=0.010）仍是显著的预后因素（表 2）。

表2

治疗相关死亡1例，发生在B1巩固治疗期间，原因是芽孢杆菌菌血症。在诱导治疗期间，超过10%的患者出现了3至4级非血液学毒性反应，包括低纤维蛋白原血症（28.4%）、转氨酶升高（25.9%）、胆红素升高（18%）、发热性中性粒细胞减少症（25.9%）和有记录的感染（18.5%）。除了发热性中性粒细胞减少症和有记录的感染外，其他事件的发生频率在缓解后治疗期间明显下降。在整个方案治疗期间，共有 5 例患者（6.2%）对 L-Asp 出现 3 ~4 级超敏反应。1 例患者发生 3 级胰腺炎，见表3。

表3

研究还分析了 L-Asp 早期截断对 EFS 和 OS 的影响。分析选择了 50 例达到 CR 并完成 5 个疗程巩固治疗的患者。其中，34 例患者完成了 L-Asp 治疗，而 16例患者接受了截断治疗。在性别（P=0.546）、分组年龄（P=0.257）、年龄（P=0.738）、免疫表型（P=0.137）或诊断时WBC计数（P=0.200）方面，这些亚组无明显差异。L-Asp截断的主要原因是11例患者出现3~4级肝功能异常（5例患者转氨酶升高，6例患者胆红素升高），4例患者出现3~4级过敏/过敏性休克，1例患者出现3级胰腺炎。其中，6 例患者仅在诱导治疗期间接受了 L-Asp 治疗，10 名患者接受了截短剂量的 L-Asp，但完成了 5 次巩固治疗（表 4）。

表4

分析发现3年EFS率(64% vs 81%；P=0.710)或3年OS率(85% vs 88%；P=0.852)在接受L-Asp全程给药的患者和接受L-Asp截断给药的患者之间无显著差异。

经过调整剂量，16~35 岁患者的治疗效果明显改善。与MRD2008（n=30）的3年EFS率45%（95% CI，27-62）相比，MRD2014（n=34）的3年EFS率显著提高到71%（95% CI，52-85；P=0.038；图4）。3 年 OS 率也从 MRD2008 的 63% (95% CI, 44-78) 显著提高到 MRD2014 的 85% (95% CI, 68-94)（P=0.014）。

图4

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