如何设计临床试验——第二部分：解答问题

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在上期《如何设计临床试验——第一部分：提出问题》文章中，英国曼彻斯特大学的Zenas Yiu博士介绍了临床试验设计的首要方面——如何提出问题。近日，Yiu博士阐述了“如何选择正确的临床研究设计来解答问题”，重点介绍随机对照试验（RCT）和观察性研究这两种主要的临床研究设计。

RCT常基于简单但绝妙的构思，将参与者随机分配接受不同的干预措施，以进行公平地比较，适用于解答大多数包含因果关系的问题。根据“估计目标（estimands）”^1,2的不同，解答RCT问题有多种试验选择，如：

还可以设计不同的试验来检验一种干预措施是否优于另一种措施（优效性）、是否劣于另一种措施（非劣效性），或不同干预措施间的可比性（等效性）。

随机化试验设计并不能消除所有类型的偏倚，因此仍需谨慎设计RCT试验，以尽量减少因随机化过程导致的偏倚，以及与预期干预（也与估计目标有关）、结局数据缺失、结局测量和选择性报告相关的结果偏差。

首先，需要临床试验中心（CTU）等能提供专业知识的有经验的团队的支持，根据所选的评估指标进行正确设计和后续分析，并确保试验符合伦理和监管规范。一项大型的“解释性（explanatory）”试验往往需要在小规模的预试验（pilot studies）之后进行，以评估试验设计的可行性，如患者招募、干预措施的管理或结局测量、和/或取得疗效的初始估计值，以计算最终大型RCT的样本量。其次，需要有来自慈善机构、公共资助机构或企业（如某医药公司）的资金支持，由此开展试验，并确定招募患者的临床中心。因此，RCT是一项重要的合作项目，将在医生职业生涯中占据数年时间，但可能给许多患者带来变革性改善。

观察性研究的参与者不被分配接受任何干预措施，而只是简单地观察参与者接受干预后的表现，通常在常规临床环境中进行。观察性研究往往比开展RCT的成本更低，更容易招募到参与者，且纳入更多参与者。其也可以更好地反映对临床决策有用的目标人群，是评估旨在反映常规临床实践的估计目标或罕见结局的有效工具。但与RCT相比，观察性研究可能受更多潜在偏倚的影响，常见的偏倚包括：

针对参与者的观察性研究设计主要有以下三种：

1. 横断面研究：主要关注时间概况，有利于提出关于暴露组和/或干预组之间关联的假设，但无法得知因果关系。

2. 病例对照研究：从病例组（发生结局的参与者）和对照组（未发生结局但来自同一潜在人群）入手，及时回溯以了解与结局相关的暴露因素。该研究适用于有罕见结局的流行病学研究，且可同时观察多种暴露因素，但会受回忆偏倚（recall bias）的挑战。

3. 队列研究：比较干预组或暴露组，并在时间上向前看，与RCT最相似。

这三种研究可以是回顾性或历史性的，即在进行研究时已收集了数据；也可以是前瞻性的，即研究旨在专门收集数据以解答某个问题，但该问题并不一定与研究本身如何处理时间直接相关。与RCT中的CTU一样，获得流行病学家或统计学家的帮助有助于选择正确的观察性研究设计并申请资金来源。

英国皮肤科医师协会（BAD）为银屑病（BADBIR）和特应性皮炎（A-STAR）建立了专门的疾病登记注册中心，也即将建立白癜风（VIRTUAL-UK）、斑秃（GRASS-UK）和化脓性汗腺炎（H-STRONG）的专病登记注册中心。其中不同类型的队列研究可能是收集数据以解答研究问题的良好数据库。

Yiu博士在文中表示，“若要涵盖临床试验设计中所有的选择方案和考虑因素，这两篇文章的内容远远不够。但希望这两篇文章能给医生带来启发，将伟大的想法变成一项可实施的研究，从而更好地改变国内外皮肤病患者的治疗现状。”

供稿：Jeanne

排版：Vanessa