【文献速递】格菲妥单抗治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤：一项I/II期研究的结果

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的6%，其特点是病程多变，存在惰性和侵袭性两种亚型。化学免疫疗法仍是非惰性 MCL 患者的标准一线疗法；然而，最近的数据支持将含布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的联合用药作为一线疗法。复发疾病的治疗是一项临床挑战，每次复发后通常都会观察到缓解持续时间（DoR）的缩短。使用 BTKis 治疗后病情进展（PD）的患者预后尤为不良。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和pirtobrutinib是目前唯一获批用于治疗经BTKi治疗后病情进展的复发/难治（R/R）MCL患者的疗法；值得注意的是，目前尚无获批用于治疗的药物。CAR-T 细胞疗法的使用可能会因潜在的严重毒性而复杂化，包括高级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。此外，高昂的制备成本、物流级供应链方面的挑战、对护理人员支持的需求以及与治疗中心保持距离的需要，都可能限制患者接受 CAR-T 细胞疗法。

格菲妥单抗是一种 CD20 × CD3 双特异性抗体，具有新型的 2:1 肿瘤-T细胞结合构型，能与 B 细胞上的 CD20 产生双价结合，与 T 细胞上的 CD3 产生单价结合，从而使 T 细胞参与并重新定向以清除恶性 B 细胞。格菲妥单抗目前已在超过 30 个国家获批，用于治疗既往接受过两种或两种以上疗法的 R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者。

在I/II期NP30179试验（NCT03075696）中，奥妥珠单抗预处理（Gpt）后采用格菲妥单抗单药治疗包括MCL在内的R/R B细胞淋巴瘤患者，显示出良好的疗效，且出现持久的完全缓解，安全性可控（在适当的支持下）。细胞因子释放综合征（CRS）的风险在使用Gpt和格菲妥单抗递增给药（SUD）后有所降低。奥妥珠单抗通过与格菲妥单抗直接竞争CD20结合位点、独立清除B细胞以及减少总体抗原负荷来减轻CRS。与其他B细胞淋巴瘤患者相比，MCL患者在开始治疗时对奥妥珠单抗的清除率要高出两倍。较高的 Gpt 剂量对于进一步降低 MCL 患者的 CRS 风险可能很重要；因此，本研究对两种不同的 Gpt 剂量进行了研究。

本文报告了I/II期NP30179研究的数据，R/R MCL患者在格菲妥单抗单药治疗前接受了1000或2000mg Gpt的治疗。

符合条件的R/R MCL患者（既往至少接受过1种治疗）在首次格菲妥单抗给药前7日接受了Gpt (1,000 mg或2,000 mg)（如果需要，可单次给药或分次给药2日）。 格菲妥单抗递增给药，在第1周期的第8日（2.5 mg）和第15日（10 mg），每日1次，从第2周期第1日开始每3周1次，目标剂量为16 mg或30 mg，共给药12个周期。

疗效终点包括研究者评估的完全缓解（CR）率、总缓解率（ORR）和CR持续时间。

截至 2023 年 9 月 4 日，共纳入 61 例 R/R MCL 患者。60例患者接受了研究治疗：16例接受1,000 mg Gpt (格菲妥单抗目标剂量：16 mg， n=2；30 mg, n=14)， 44例接受了2,000 mg Gpt（格菲妥单抗目标剂量均为30 mg）。患者的中位年龄为72.0岁（范围，41~86岁），53.3%的ECOG PS为1分，86.7%的患者为Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期。中位既往接受治疗线数为2（范围，1~5）；51.7%既往接受过BTKi治疗（其中58.1%将其作为末次治疗）；73.3%的患者对既往末次治疗难治性(表1)。22例（36.7%）患者既往接受过苯达莫司汀治疗，9例在过去12个月内接受过治疗，4例在过去6个月内接受过治疗。

表1

在数据截止时，31/60（51.7%）患者已完成计划的研究治疗并仍在研究中，28/60（46.7%）已提前终止治疗，1例患者正在接受研究治疗（图1）。

中位随访19.6（范围，0~39）个月后，60例患者可评价疗效（1例患者未接受研究治疗）。研究者评估的CR率和ORR分别为78.3% （95% CI, 65.8 ~ 87.9）和85.0% (95% CI, 73.4~92.9)（表2）。至首次缓解的中位时间为42.0（范围，29.0~164.0）日。11例患者由部分缓解（PR）转为CR，其中8例在第2次评估时转为PR， 3例在第3次评估时转为CR（2例连续PR后， 1例仅在第2次评估时）。

表2

中位DoCR为15.4个月(47例；95% CI， 12.7~不可估计[NE])， 12个月的DoCR率为71.0% (95% CI, 56.8~85.2)；中位DoR为16.2个月(n=51；95% CI, 12.6~NE)， 12个月的DoR率为66.6% (95% CI, 52.3~80.8；图2; 表3)。中位PFS为16.8个月（95% CI, 8.9~21.6）；12个月PFS率为56.7% (95% CI, 43.2~70.1；表3)。中位OS为29.9个月（95% CI, 17.0~NE）；12个月OS率为73.9% (95% CI, 62.4~85.4)。在分析时，22例患者（36.7%）死亡，大多数死于PD （n=7）或COVID-19 (n=7)。所有因COVID-19死亡的患者均达到CR， 6例死亡时仍处于缓解状态。

图2

表3

在既往接受过BTKi治疗的患者中（n=31）， CR率为71.0% (95% CI, 52.0~85.8)， ORR为74.2% (95% CI, 55.4~88.1；表2）。中位DoCR为12.6个月(n=22；95% CI, 5.4~NE)；中位DoR为12.6个月(n=23；95% CI, 7.4~NE)。中位PFS为8.6个月(95% CI, 3.4~15.6；表3）。BTKi初治患者（n=29）的CR率和ORR分别为86.2% （95% CI, 68.3~96.1）和96.6% (95% CI, 82.2~99.9)（表2）。在接受BTKi作为末次治疗的患者中，缓解率相似(n=18；ORR 72.2%[均为CRs])或与之前任何其他治疗相同(n=13；CR率, 69.2%; ORR, 76.9%)。在既往接受过苯达莫司汀治疗的患者中，CR率和ORR分别为68.2% （95% CI, 45.1~86.1）和77.3% （95% CI, 54.6~92.2）。在过去12个月内接受苯达莫司汀治疗的9例患者中，7例获得缓解(CR, n=5；2例既往接受过CAR-T细胞治疗，1例获得CR， 1例获得PR。

在可评价安全性的人群（n=60）中，所有患者均发生≥1次不良事件(AE；表4)、最常见的CRS（70.0%）、中性粒细胞减少（38.3%）、COVID-19（31.7%）和发热(31.7%)。65.0%的患者发生了3~4级不良反应，最常见的为中性粒细胞减少（23.3%）、肺炎（11.7%）、贫血（11.7%）和CRS（11.7%）。78.3%的患者发生了严重AEs，最常见的是CRS（36.7%）和感染（33.3%）。8例（13.3%）患者发生5级感染AE(1例为感染性休克；5例COVID-19/COVID-19肺炎；1例急性COVID-19后综合征；1例肺炎)。另有1例患者在AE报告窗口外死于COVID-19。另有1例5级AE被认为与格菲妥单抗无关 （CRS缓解后发生心脏骤停[2,000 mg Gpt]）。36/60（60.0%）报告了导致格菲妥单抗停药的AEs（最常见的是COVID-19/COVID肺炎[15.0%]、中性粒细胞减少症[15.0%]、CRS[10.0%]和肺炎[10.0%]），4/60（6.7%）因AEs（均为感染）退出格菲妥单抗治疗。

表4

在1,000 mg Gpt队列中，87.5%的患者报告了CRS事件(1级 25.0%；2级 37.5%；3级 12.5%；4级 12.5%)。2,000 mg Gpt队列的发生率为63.6%(1级 40.9%；2级 15.9%；3级 6.8%；表5）。无CRS相关死亡的报告。1例患者（1 000 mg Gpt）在CRS持续期间因PD死亡；所有其他事件均已消退。CRS主要发生在C1和C2期间。

表5

在首次使用格菲妥单抗（C1D8~C1D14）后，29例（48.3%）患者出现了CRS（1,000 mg Gpt，n=10/16 [62.5%]；2,000 mg Gpt，n=19/44 [43.2%]）。开始格菲妥单抗治疗后，CRS发生的中位时间为9.7（范围为3.4~46.3）小时，CRS持续的中位时间为49.0（范围为2.0~692.7）小时。在第二次服用格菲妥单抗后（C1D15~C1D21），20例（33.3%）患者出现了CRS事件（1,000mg Gpt，n=6/16 [37.5%]；2,000mg Gpt，n=14/44 [31.8%]）。与首次服用相比，CRS发生的中位时间更长（20.6 [范围，6.7~34.3]小时），CRS持续的中位时间更短（24.6 [范围，1.0~625.5]小时）。

CRS以对症处理为主，22/60 (36.7%)的患者使用托珠单抗(1,000 mg Gpt, 11/16 [68.8%]; 2,000 mg Gpt, 11/44 [25.0%])，18/60（30.0%）的患者使用糖皮质激素(1 000 mg Gpt, 8/16 [50.0%]；2000 mg Gpt, 10/44[22.7%])。13/60（21.7%）的患者同时需要托珠单抗和糖皮质激素治疗(1000 mg Gpt, 6/16 [37.5%]；2000 mg Gpt, 7/44[15.9%])。15.0%（9/60）的患者需要入住重症监护病房（ICU）进行CRS管理(1 000 mg Gpt, 5/16 [31.3%]；2 000 mg Gpt, 4/44 [9.1%]；表5）。10例患者（16.7%）报告了IRRs，分别有8例患者（13.3%）和2例患者（3.3%）分别被认为与Gpt和格菲妥单抗相关。

7例患者报告了可能与ICANS一致的神经系统AEs(11.7%；1级 n=5；2级 n=2），3例患者的症状被认为与格菲妥单抗相关（1级意识错乱状态[1,000 mg Gpt]、2级定向障碍[1,000 mg Gpt]和1级精神状态变化[2,000 mg Gpt]）。所有症状均已缓解，并被认为不严重。

总体而言，使用格菲妥单抗单药进行固定疗程治疗，可使既往接受过大量预处理的R/R MCL患者（包括接受过BTKi治疗的患者）获得较高的CR率。缓解在治疗结束后仍高度持久，固定疗程（约8.5个月）可能有助于减轻R/R MCL患者的治疗负担。格菲妥单抗的安全性是可预测的，在适当的支持下安全可控，2000mg与1000mg Gpt相比，CRS事件发生率较低。格菲妥单抗是治疗R/R MCL患者的一种新的活性疗法。

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