【文献速递】自体造血细胞移植及来那度胺维持治疗1年后MM患者的MRD状态与长期总体生存相关

多发性骨髓瘤（MM）反应中的预后免疫表型研究（PRIMeR）是一项通过新一代多参数流式细胞术（MFC）评估微小残留病灶（MRD）的辅助研究。患者入组了一项三组随机对照试验（血液和骨髓移植临床试验网络 0702 新型药物联合自体干细胞移植治疗骨髓瘤 [STaMINA]；ClinicalTrials.gov 标识号：NCT01109004）。研究人员假设，通过新一代流式细胞术检测，在移植后1年达到MRD阴性状态在MM患者中可以预测总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

435 例患者被纳入 MRD 研究，采用 10 种单克隆抗体并通过六色 MFC 测定。MRD 分别在基线/自体造血细胞移植前（BL/preAutoHCT）、维持治疗前（PM）、以及移植后 1 年（Y1）进行检测，检测敏感度为 10⁻⁵ 到 10⁻⁶。主要终点是评估自体造血细胞移植后 1 年的 MRD 阴性（MRD^neg）状态与PFS和OS的关系。

与 STaMINA 研究结果相似，在中位随访 70 个月时，PRIMeR 患者中各治疗组的 PFS/OS 无显著差异。在三个时间点上均为 MRD^neg 的患者表现出显著改善的 PFS，且在 Y1 为 MRD^neg 的患者表现出显著延长的 OS。

多变量分析调整疾病风险和治疗组后，BL、PM 和 Y1 时 MRD 阳性患者相对于 MRD^neg 患者的 PFS 风险比（HR）分别为 1.55（P=0.0074）、1.83（P=0.0007）和 3.61（P<0.0001）。相应的 OS 风险比为 1.19（P=0.48）、0.88（P=0.68）和 3.36（P<0.001）。持续为 MRD^neg 或在 Y1 转为 MRD^neg 的患者 PFS/OS 相似。

据研究团队所知，这是首个由美国协作组进行的多中心前瞻性研究，证明自体造血细胞移植后 1 年伴随来那度胺维持治疗的 MRD^neg 状态可预测 6 年 PFS 和 OS 的改善。连续的 MRD 测量可为进一步的临床试验提供方向，测试如何通过进一步治疗来改善长期 PFS 和 OS。

本研究首次证明，在所有患者中（无论生化反应如何），移植后1年达到MRD阴性状态具有长期预后价值。持续为MRD^neg与在移植后1年转为MRD^neg的患者在OS或PFS方面的轨迹没有显著差异，巩固移植策略也未影响到这些关联。

这些发现进一步说明，无论治疗类型如何，达到MRD阴性对多发性骨髓瘤患者的预后最为关键。这些数据支持：

(1) 连续的MRD测量有助于指导试验，测试进一步治疗如何改善长期PFS和OS；

 (2) MRD作为临床试验终点的相关性。（临床相关性部分由《临床肿瘤学杂志》（JCO）副主编Suzanne Lentzsch撰写。）

表 1. 各实际治疗组在基线（BL）、维持治疗前（PM）及移植后1年（1-Year）的患者特征

(A) 和 (B) 的观察时间从自体移植日期开始计算；

(C) 和 (D) 的观察时间从 PM MRD 评估日期开始计算。

MRD：微小残留病灶；MRDneg：MRD 阴性；MRDpos：MRD 阳性；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PM：维持治疗前。

表 2. 基线/自体造血细胞移植前（BL/Pre-AutoHCT）、维持治疗前（PM）和首次自体造血细胞移植后1年（Y1）不同 MRD 状态下治疗相关死亡率（TRM）、疾病进展、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的单变量分析

图 2. 移植后1年 MRD 状态与 (A) 无进展生存期（PFS）和 (B) 总生存期（OS），以及自体移植后1年持续 MRD 阴性与转为 MRD 阴性状态患者的 (C) PFS 和 (D) OS 的关系。

(A-D) 的观察时间从移植后1年 MRD 评估日期开始计算。

MRD：微小残留病灶；MRDneg：MRD 阴性；MRDpos：MRD 阳性；OS：总生存期；PFS：无进展生存期。

图 3. (A) 无进展生存期（PFS）和 (B) 总生存期（OS）的多变量分析。

BL：基线；HR：风险比；MRD：微小残留病灶；MRDpos：MRD 阳性；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PM：维持治疗前；RVD：来那度胺、硼替佐米和地塞米松；Y1：1 年。

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