【文献速递】BCMA/CD19双靶向免疫疗法治疗新诊断多发性骨髓瘤

尽管一线标准疗法取得了进展，但具有高危特征的NDMM患者往往临床预后不佳，即使在适合移植的患者中也是如此。缺乏高危MM的标准化定义阻碍了最佳治疗方法的确定。

BCMA/CD19 CAR-T细胞疗法是一种新型方法，在治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者方面具有潜在疗效。然而，患者终将经历复发，尤其在高危患者中。因此，同时靶向 BCMA 和 CD19 的不同表面抗原（CD19 细胞具有很强的骨髓瘤增殖能力）是预防MM复发的有效策略。

GC012F 是一种自体抗 BCMA/CD19 双特异性 CAR-T 细胞疗法，采用 FasTCAR 平台开发，可实现次日生产。之前的研究结果表明，其对 RRMM 患者安全有效。本文将介绍一项初步分析，评估GC012F在高危NDMM患者中诱导治疗后的安全性、药代动力学和生存结果。

本研究为单组、开放标签的Ⅰ期队列研究，纳入本研究的所有患者均提供了书面知情同意。患者在2021年6月28日~2023年6月1日被纳入。符合纳入标准的患者符合至少1项高危特征。

使用氟达拉滨和环磷酰胺清除淋巴细胞后，以3个剂量水平给药GC012F CAR-T细胞：1×10⁵细胞/kg、2×10⁵细胞/kg、3×10⁵细胞/kg。达到完全缓解(CR)的微小残留病(MRD)阴性患者可根据研究者的判断，从第6个月开始接受来那度胺维持治疗。

主要终点包括不良事件(AEs)，总缓解率(ORR)，CR和sCR率，MRD阴性率，缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)，首次缓解时间，最佳缓解时间，药代动力学和生物标志物。

图1 患者分配图

表1 使用全分析集按输注剂量计算的患者基线特征

对22例患者的AEs进行了评估，最常见的AEs是血液学毒性反应。≥3级AEs包括淋巴细胞减少（14例 [64%]）、白细胞减少（10例 [45%]）和中性粒细胞减少（9例 [41%]）。非血液学AEs主要为1级或2级，最常见的是乳酸脱氢酶升高（9例 [41%]）、低钙血症（9例 [41%]）和低白蛋白血症（9例 [41%]）。

6例患者（27%）出现了低级别CRS。至CRS发生的中位时间为7天（范围 6~9天），中位持续时间为1天（范围 1~4天）。未观察到神经毒性反应。所有患者均发生B细胞再生障碍。没有患者出现与治疗相关的肿瘤溶解综合征，或复制型逆转录病毒。

ORR为100%，所有19例患者的最佳缓解均为sCR（图2）。所有可评估的患者在输注后1个月、6个月和12个月均显示MRD阴性。

至首次sCR的中位时间为84天（范围  26~267天），至首次MRD阴性的中位时间为28天（范围  23~135天）。

各亚组的ORR与总体队列中的ORR大致相似（图 2）。不过，有1例患者在首次评估中获得了sCR且MRD阴性，但在输注3个月后疾病进展（图2）。中位DOR、PFS和OS尚未达到。

在22例患者的外周血中观察到GC012F扩增。中位峰值拷贝数（Cmax）为60652拷贝/μg基因组DNA (gDNA)(8754~331159拷贝/μg gDNA)，中位达Cmax时间(Tmax)为10天（范围 9~14天)。中位持续时间29天（范围 26~196天)。中位曲线下面积(AUC_0-28)为289685(范围 80181~3 985 420)，不同剂量水平之间无差异(P=0.77)。

Cmax和AUC_0-28与CRS无显著相关性；但CRS治疗组的Cmax高于CRS未治疗组(137404 vs 30691 拷贝/μg gDNA; P=0.01)和未发生CRS组(137404 vs 62131拷贝/μg gDNA; P=0.04)。GC012F的扩增与DOR、PFS和OS无显著相关性。

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