对话国际 | Rahul Banerjee：限时双特异性抗体可能是骨髓瘤治疗的潜在转变

本期采访中，Rahul Banerjee讨论了双特异性抗体在多发性骨髓瘤患者治疗中的快速发展，阐述了认识到这些药物相关的时间毒性的重要性，并强调了这类治疗的不断发展。

我在2024年ASCO年会和2024年EHA大会上介绍了MM领域的一些更新，内容涉及靶向BCMA的双特异性抗体和靶向GPRC5D 和CD3的双特异性抗体（talquetamab-tgvs ）。双特异性抗体对不同的人有不同的意义。在我研究多发性骨髓瘤和淋巴瘤的领域，我会将双特异性抗体定义为能结合T细胞CD3和癌细胞抗原的抗体。例如，tarlatamab-dlle[Imdelltra]可以算作双特异性抗体，但治疗小细胞肺癌的amivantamab-vmjw[Rybrevant]就不能算作双特异性抗体，因为它不能结合CD3和重定向T细胞。

在多发性骨髓瘤领域有几种双特异性抗体。就 BCMA 靶向药物而言，截至2024年8月FDA已经批准了 2 种：teclistamab-cqyv和 elranatamab-bcmm。还有其他处于后期开发阶段的药物，如 linvoseltamab [REGN5458]，有望很快获得批准，ABBV-383也在研究之中。有1种已获批的靶向GPRC5D的双特异性抗体--talquetamab。还有其他的包括一些针对不同抗原的，也在研究中。

在临床上，双特异性抗体的相似之处可能多于不同之处。总体缓解率（ORRs）相当，在60%~75%之间。双特异性抗体的首次应答时间通常是1~2个月。根据经验，就可以迅速鉴别出有应答的患者，这部分患者有很好的T细胞和表达的抗原并正在阻断它。

在癌症治疗中通常关注的是无进展生存期（PFS）。这对于双特异性抗体就没有帮助，因为应答人群与非应答人群很快就会出现分化。对一些患者而言，使用双特异性抗体1~2个月后，如果没有效果，就会考虑换一种。缓解持续时间（DOR）更为重要，因为在第1个月后，如果患者有应答，他们就会想了解自己的缓解状态还能维持的时间以及是继续使用这种双特异性抗体还是CAR-T细胞疗法。

不同研究的DOR不同，但根据现有的研究数据，中位DOR可能在2年或3年左右，这取决于这些不同的1期和2期试验的变化和剂量。不同药物的疗效是相似的。

就细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）而言，双特异性抗体的毒性相似。感染是靶向BCMA的双特异性抗体的一个大问题。建议这些患者静脉注射免疫球蛋白（IVIg），以帮助预防感染。

这些双特异性抗体的不同之处在于时效。多发性骨髓瘤的时间毒性是真实存在的。尤其是复发患者，在门诊花费的时间甚至比预期的要多，如果把排期、就诊、验血、注射IVIg等花费的时间计算在内，比我们意识到的时间还要多。

我认为我现在说的话两年后可能就会过时，原因之一是我们正在寻找减轻治疗的方法。目前正在研究“如何让患者更快地开始用药，减少住院时间？”的问题。你会看到不同的药物在每次加大剂量后需要住院观察的时间方面存在差异。升阶梯剂量是降低 CRS 风险的起始剂量，不同药物的阶梯剂量各不相同。在试验中，每两周一次的给药速度也因药物而异。目前，teclistamab需要6个月才能维持完全缓解。对于其他药物来说，则可能是每4个月或6个月用药一次。有证据表明，Linvoseltamab和elranatamab可以将剂量改为每4周一次。这一领域正在迅速发展。

我们还公布了真实世界中的数据；人们将双特异性抗体降级的速度远远快于6个月标记。在我的临床实践中，由于患者会出现时间毒性和感染，将治疗降级为每月1次非常有意义，这样就可以避免很多不良反应，也无需在诊所花费较长时间。所有双特异性抗体都在经历这种演变，而且这种演变还将继续。

以上所述是建立在患者一直服用双特异性抗体的基础上，基本上是直到疾病恶化。DOR约为2年。根据规定，这意味着患者每周都要接受治疗，因此，我们正在降级为每月一次给药，并且正在进行每三个月一次的季度给药研究。

宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心正在进行的2期LimiTec试验[NCT05932680]在评估患者停药前6~9个月的限时teclistamab治疗，并仔细观察。我相信这可能是未来的方向。如果能用双特异性抗体提供有时限的治疗，那么在更广泛的双特异性抗体与CAR-T细胞疗法的讨论中，这将非常吸引人。

CAR-T 细胞疗法在前期的制备流程方面稍显困难，但在后期，它只需一次性输注，患者通常不需要每月来做一次血检或静脉输液。就时间毒性而言，双特异性抗体可能更高，但如果患者完成治疗前需要接受 6~9 个月的治疗疗，这可能会使治疗效果趋于平衡。因此，有的患者就会认为自己无法承受CAR-T细胞疗法的毒性而选择用双特异性抗体。

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