MajesTEC-1试验中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的免疫健康状况与其对teclistamab疗效的相关性分析

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液恶性肿瘤，其特征是恶性浆细胞在骨髓内积聚。当前对 MM 的治疗通常涉及三大类药物（免疫调节剂 [IMiDs]、蛋白酶体抑制剂[PI]和抗 CD38 单克隆抗体）的连续治疗方案。尽管治疗进展延长了患者的生存期，但 MM 仍然难以治愈。并且患者可能对治疗产生初步甚至持续的反应，并达到疾病缓解，但许多 MM 患者最终复发并对抗 MM 治疗产生耐药，导致剩余治疗选择有限，预后不良，生存期缩短。

B 细胞成熟抗原（BCMA）主要表达在正常和恶性浆细胞的表面，其激活促进 MM 的生长，因此成为 MM 治疗的理想靶点。Teclistamab 是首个获批用于治疗三类药物暴露的R/R MM的 BCMA×CD3 双特异性抗体，采用基于体重的剂量，并在所有多发性骨髓瘤双特异性抗体中具有最长的随访时间。Teclistamab 是一种免疫球蛋白 G4 抗体，它将 CD3 T 细胞重新定向至 BCMA 表达的细胞，导致 T 细胞激活并随之裂解表达 BCMA 的骨髓瘤细胞。

MajesTEC-1 1/2 期多队列、开放标签研究评估了 teclistamab 在接受过至少 3 线治疗的 R/R MM 患者中的安全性和有效性。在 1 期研究中，teclistamab 的推荐 2 期剂量（RP2D）确定为每周 1.5 mg/kg 皮下注射，之前需逐步增加至 0.06 和 0.3 mg/kg 剂量。在关键的 1 期和 2 期研究中，接受 RP2D 治疗且未曾接受 BCMA 靶向治疗的患者显示 teclistamab 疗效良好且耐受性良好。

已有研究显示，免疫细胞的组成影响对免疫治疗的反应，而有效的 T 细胞重新定向治疗假设依赖于免疫适应性和肿瘤抗原表达。因此，了解基线 T 细胞功能状态或肿瘤 BCMA 水平与治疗结果之间的关系，对于优化临床反应至关重要。在癌症患者中，慢性抗原暴露和持续的 T 细胞受体信号传导常导致 T 细胞耗竭或功能障碍。激活的 T 细胞上抑制性受体的瞬时表达在维持免疫稳态中起关键作用，精细调节宿主保护性和自身免疫 T 细胞反应之间的平衡。然而，在耗竭的 T 细胞中，这些受体的表达持续升高，T 细胞活性降低，从而无法对肿瘤进行有效控制。近期其他恶性肿瘤的数据表明，T 细胞功能障碍的水平和类型在决定肿瘤反应性中起关键作用。

本研究基于新兴的转化数据，通过具体展示基线免疫细胞状态对 R/R MM 患者接受 teclistamab 治疗反应的影响，是同类研究中最全面的分析，包含 165 名患者，标志着研究团队对免疫适应性响应于治疗的理解向前迈出了重要一步。研究人员发现，治疗响应的患者在基线时表现出更高的外周总 T 细胞计数，较低的 T 细胞耗竭相关标志物表达，以及显著更高的细胞毒性因子（如颗粒酶 B 和穿孔素）的表达。此外，反应更持久的患者表现出较少的 T 细胞功能障碍特征。研究数据表明，循环和肿瘤微环境相关的 T 细胞对 teclistamab 的临床反应起到了独立于疾病负荷的重要作用。

MajesTEC-1 研究的完整研究设计已在先前的文献中发表。MajesTEC-1 是一项正在进行的 1/2 期、开放标签、多中心临床试验，旨在评估 teclistamab 用于治疗R/R MM患者的疗效，这些患者既往至少接受过 3 种疗法，包括至少 1 种 PI、1 种 IMiD和 1 种抗 CD38 单克隆抗体。主要入选标准包括：年龄 ≥18 岁，根据国际骨髓瘤工作组标准确诊为多发性骨髓瘤，筛查时可测量的疾病，以及东部合作肿瘤组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。

RP2D 关键队列包括截至 2022 年 3 月 16 日分析的 165 名患者，这些患者接受了每周皮下注射 1.5 mg/kg 的 teclistamab，在剂量递增阶段（0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg）后进入 RP2D 治疗。另一个通过时间飞行质谱（CyTOF）分析外周血（PB）的患者子集包括 40 名接受活性剂量 teclistamab 治疗的患者（每周静脉注射 0.72 mg/kg，并有剂量递增，或每隔一周皮下注射 0.72-6 mg/kg 并有剂量递增）。teclistamab 的治疗每周一次，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回同意或死亡，以先发生者为准。根据国际骨髓瘤工作组标准，由独立评审委员会评估，临床缓解被定义为最佳缓解达到部分缓解或更好。

探索性终点包括评估血清中的可溶性 BCMA（sBCMA）和细胞因子，描述 PB 和肿瘤样本中 T 细胞亚群及其激活/耗竭标志物，以及肿瘤浆细胞上膜结合的 BCMA。

• 应答者和非应答者的外周免疫基线特征

图1. MajesTEC-1研究中teclistamab单药治疗应答的外周基线免疫相关因素。

(A) MajesTEC-1研究中的患者、样本和分析示意图。 

(B) 在RP2D剂量下，通过流式细胞术评估外周T细胞的应答频率。

(C) 通过流式细胞术评估的CD3 T细胞的绝对计数与应答的关系。 

(D) 通过流式细胞术（TBNK试剂盒）评估的CD8 T细胞的绝对计数。 

(E) 基线时CD4 T细胞中Tregs的百分比与RP2D剂量下应答的关系。

(F) 基线时表达CD38的Tregs频率，通过流式细胞术评估并与应答相关。

(G) 在活性剂量队列的部分患者中，通过CyTOF评估的CD45+ T细胞群体中的初始CD8 T细胞频率。

统计显著性采用Wilcoxon秩和检验评估。CM，中心记忆；EM，效应记忆；TBNK，T细胞、B细胞和自然杀伤细胞；TEMRA，再次表达CD45RA的终末分化效应记忆细胞。

• 复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者骨髓微环境免疫表型与teclistamab疗效的相关性

图2. 在基线时骨髓微环境中产生颗粒酶B和穿孔素的CD8 T细胞、表达颗粒酶B的CD4非Tregs和初始CD4 T细胞比例较高，以及Tregs比例较低与teclistamab的较低应答率相关。

(A) 在52名患者的RP2D剂量组中，通过CyTOF在基线时评估的表达颗粒酶B的CD8 T细胞频率。

(B) 通过CyTOF评估的表达穿孔素的CD8 T细胞比例与应答的关系。

(C) 在基线时通过CyTOF评估的骨髓微环境中CD4+CD27低CD25高 Tregs的百分比与应答的关系。

(D) 在基线时通过CyTOF评估的表达颗粒酶B的CD4 T细胞（非Tregs）频率。

(E) 通过CyTOF评估的骨髓微环境中基线记忆亚群的比例。

这些结果表明，在teclistamab治疗的基线时，骨髓中具有更高细胞毒性潜力的免疫特征与较低的治疗应答率相关，而较低的Tregs比例可能提示免疫调节失衡，这些特征对teclistamab的疗效产生重要影响。

• 非应答者在基线时外周和肿瘤微环境中的T细胞呈现耗竭样表型

图 3. 与耗竭相关的功能性标志物表达在未应答者的外周和骨髓微环境中均更高。

(A) 代表性细胞群的染色（外周 CD8、CD4 和 CD3 T 细胞）。

(B) 通过流式细胞术评估 RP2D 治疗患者在基线时外周 PD-1+/CD8 T 细胞、CD38+/CD4 T 细胞和 PD-1+TIM-3+/CD3 T 细胞的频率。

(C) 通过流式细胞术评估 RP2D 治疗患者在基线时骨髓 PD-1+/CD8 T 细胞、CD38+/CD4 T 细胞和 PD-1+TIM-3+/CD3 T 细胞的频率。组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验进行。

• 血清中的sBCMA（可溶性BCMA）而不是肿瘤中的膜结合BCMA，与临床反应相关。

图 4. BCMA 表达和 sBCMA 对反应水平的影响，以及高危疾病特征（髓外浆细胞瘤、修订的 ISS 分期、肿瘤负荷和 LDH 水平）对血清 sBCMA 水平的影响。(A) RP2D 队列基线时 BCMA+CD45lowCD38+CD138+ 骨髓浆细胞（BMPCs）的频率与反应的关系。

(B) BCMA 在 CD45lowCD38+CD138+ BMPCs 中的表达密度，显示为 log10 归一化值，并通过流式细胞术评估与反应的关系。

(C) RP2D 队列患者基线时血清中的 sBCMA 水平。

(D) 与软组织髓外浆细胞瘤相关的血清 sBCMA 水平的定量。

(E) 血清 sBCMA 水平相对于修订后的 ISS 分期（I、II 或 III）的定量。

(F) 血清 sBCMA 水平相对于肿瘤负荷的定量。

(G) 血清 sBCMA 水平相对于基线 LDH 水平（低、正常或高）的定量。

组间比较使用 Wilcoxon 秩和检验进行。包含 1 名 sBCMA 值异常（>1250 ng/mL）患者的数据在分析中纳入，但未在图中展示。

• 较高比例的耗竭性 T 细胞与疾病负荷相关。

图 5. 基线和第 3 周期第 1 天接受 Teclistamab 单药治疗后骨髓中 T 细胞的免疫表型分析与疾病负荷状态相关。

(A-C) 通过流式细胞术评估 RP2D 队列基线时 CD8 T 细胞亚群中 PD-1、PD-1/TIM-3 和 PD-1/CD38 表达频率与骨髓浆细胞（BMPCs）比例的关系。

(D-E) 基线时表达 CD25 或 CD38 的 CD4 T 细胞频率与疾病负荷（通过 BMPCs 百分比评估）的关系。

(F-G) CD8 T 细胞中 PD-1/TIM-3 和 PD-1/CD38 表达频率与综合肿瘤负荷的关系。

(H-I) 通过流式细胞术评估基线时共表达 PD-1/TIM-3 或 PD-1/CD38 的 CD4 T 细胞频率与肿瘤负荷的关系。

(J) CD8 T 细胞共表达 PD-1 和 CD38 的最大倍数变化（从基线到第 3 周期第 1 天）相对于低（BMPCs <60%）或高（BMPCs ≥60%）肿瘤负荷的比较。

A-E 和 J 图的统计分析使用 Wilcoxon 秩和检验，F-I图使用 Kruskal-Wallis 检验进行。

• 免疫相关性指标与反应相关，且独立于肿瘤负荷。

表 1. 流式细胞术分析生物标志物与反应及肿瘤负荷的相关性。

• 影响PFS的免疫特征

图 6. 较高比例的调节性 T 细胞（Tregs）及 T 细胞亚群中 PD-1、CD25 和 CD38 的表达在基线时与较差的无进展生存期（PFS）相关。

(A-B) RP2D 队列患者基线外周 PD-1+ CD8 T 细胞 (A) 和外周 Tregs (B) 比例与 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线。

(C) 基线时骨髓中表达 CD25 的 CD4 T 细胞比例与 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线。

(D) 基线时骨髓中表达 CD38 的 CD4 T 细胞比例与 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线。深绿色线条表示比例低于中位数的患者，浅绿色线条表示比例等于或高于 MajesTEC-1 研究中位数 PFS 的患者。

统计显著性使用 Cox 比例风险模型计算。

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