对话国际 | Naval Daver：DSP-5336治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的R/R AML安全有效

Naval Daver表示，截至目前，该药物的安全性非常好，现在的剂量已经达到了很高的ORR。我们开始考虑何时决定将哪个剂量水平作为Ⅱ期推荐剂量，以进一步扩大研究范围。

本期采访中，Daver详细介绍了menin抑制剂DSP-5336的背景以及DSP-5336-101报告的有效性和安全性数据，并展望了该药物未来的研究方向，包括其在联合治疗中的应用潜力。

针对 MEIS1 和 HOXA 等特定基因特征的上调已经引起了广泛关注。对于其疾病以这些基因特征上调为特征的患者，目前正在评估被称为menin抑制剂的疗法。有一种表观遗传途径会导致某些代谢酶（如 MEIS1 和 HOXA）上调，当这些酶上调时，就会导致分化受阻，导致母细胞无法成熟为正常、健康的中性粒细胞和单核细胞成分。

Menin抑制剂似乎能破坏这一过程，减少 HOXA 和 MEIS1 的产生，导致正常分化，产生正常、健康的中性粒细胞和单核细胞。这就是所谓的分化过程，最终导致应答和缓解。目前有多种 menin 抑制剂正处于临床开发阶段。

DSP-5336也是一种menin抑制剂。我们知道，menin抑制剂在安全性和有效性方面有一些差异。尽管有多种menin 抑制剂正在研究中，但仍需要更多安全有效的 menin 抑制剂（包括单药或联合用药，联合用药中某些药物的安全性问题可能会进一步加剧。这就是我们有兴趣开发 DSP-5336 的原因。希望更好地了解 DSP-5336 与其他 menin 抑制剂在安全性、有效性、用于联合用药的潜力以及克服其他 menin 抑制剂出现的一些已知耐药性突变的能力等方面的区别。

研究纳入的都是R/R AML患者。在最初的几个剂量递增队列中，我们允许纳入所有患者，无论其分子和细胞学特征如何，以观察在已知靶menin人群（如KMT2A重排和NPM1突变患者）之外，DSP-5336是否有活性。需要强调的是，这些都是接受过大量治疗的患者。中位挽救治疗线数为3（范围 1~9），此外，约 90% 的患者既往接受过 维奈克拉治疗。既往研究表明，接受过维奈克拉治疗的患者，其后续治疗的ORR显著较低，且生存率较低。

若不使用menin抑制剂，这类经过大量治疗的患者人群的预期ORR约为10%~15%，存活期有限。我们在研究人群中富集了携带NPM1突变或KMT2A重排的患者，这部分患者约占研究人群的70%。在转向更高剂量水平时，我们将重点关注疗效和计划扩展，仅招募携带KMT2A重排或NPM1突变的患者，而非所有患者。

安全性是 DSP-5336 数据中最令人感兴趣且鼓舞人心的方面。我们知道，在过去一年左右的时间里，有多种menin抑制剂的数据已经公布。我们注意到，尽管这些menin抑制剂具有良好的疗效，但也出现了一些安全信号，而且不同的menin抑制剂之间的安全性信号也不同。

例如，使用 revumenib [SNDX-5613]时，我们会看到 QTc 延长。一般来说，这种情况是可控的，但我们发现有些患者的 QTc 明显延长，尤其是同时服用延长 QTc 的药物时。这可能会成为广泛采用和使用这种药物的一个障碍。

其他menin抑制剂如ziftomenib和JNJ-75276617似乎没有明显的心脏QTc信号，但我们已经看到了明显的分化综合征，而且不仅仅是血液学上的，还有临床上的分化。在某些病例中，这种分化综合征非常严重、具有增殖性，甚至会导致死亡。

DSP-5336 的优势在于我们没有发现任何明显的心脏信号。在本研究的 57 例患者中，只有 2 例出现≥3 级 QTc 延长。其中1例患者的 QTc 延长与 DSP-5336 无关，因为该患者还有其他导致 QTc 延长的心律失常和电解质变化。另1例患者的 3 级 QTc 延长可能与 DSP-5336 有关；但该患者还患有低钾血症，并且正在使用可能会增加低钾血症的药物。目前这例患者的 QTc 恢复正常，没有造成临床后果。关于心脏相关毒性，DSP-5336 具有良好的特征。

从分化综合征的角度来看，该药物治疗的任何级别的分化综合征发生率为 5.7%，这一结果也非常喜人。我们没有发现需要入住重症监护室、停药、死亡或其他一些 menin 抑制剂所观察到的任何重大临床分化综合征。我们也没有对分化综合征做任何预防，尽管观察临床反应和疗效，我们也未发现严重分化综合征的临床毒性。同样，已知安全性是基于少量患者群体，随着招募扩大，这种情况可能会发生变化。不过，到目前为止，安全性看起来还不错。

从疗效的角度来看，我们将重点放在预期会产生缓解的目标人群上： KMT2A重排和NPM1突变患者。观察了该药物的预测生物活性范围140 mg~ 300 mg(每日2次)剂量范围内的疗效。总体而言，21例携带 KMT2A 重排或 NPM1 突变的患者接受了治疗，剂量水平为 140 mg（每日2次）或更高，ORR为57%。FDA通常关注R/R AML患者的CR/CRh率，本研究的CR/CRh率为24%，这一数值相当不错，与IDH抑制剂等其他药物一致。

目前的 ORR 数据看起来非常不错。这些数据来自DSP-5336]单药治疗，目前正努力将其应用于联合治疗，这样ORR可能进一步提高。从历史背景来看，接受第三或第四次挽救治疗方案的R/R AML患者，如果患者还携带KMT2A重排，并且之前使用过维奈克拉，那么其预期缓解率约为15%~20%。因此，单药治疗达到57%的ORR非常令人鼓舞。

从监管角度考虑，我们正在研究是否有可能开展一项更大规模的Ⅱ期试验，评估DSP-5336单药治疗R/R AML患者的效果，并让目前正在进行试验的大型学术中心之外的患者也能用上这些药物。我们尚未确定确切的目标人群，但可能会是不同基因突变的混合人群，这些突变会上调 HOXA 和 MEIS1，而 HOXA 和 MEIS1 是menin敏感性的关键生物标志物。这很可能是我们的初步方向，看看能否重现良好的 CR/CRh 率和 ORR，并在分化综合征和心脏问题方面保持较好的安全性。

从长期来看，个人认为将会评估更多联合疗法。考虑到阿扎胞苷+ 维奈克拉是老年AML患者的标准一线疗法，我们已经在考虑开始开发阿扎胞苷与维奈克拉的联合用药。问题是能否在有靶突变的患者中加入 DSP-5336 并进一步提高ORR？这一点也正在用FLT3抑制剂进行研究。我们将看到一些联合用药试验开始进行，看看是否能进一步提高 ORR、缓解深度、缓解持久性和预后。

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