【前沿资讯】奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗一线治疗MCL疗效显著

截至 2024 年 2 月 15 日（数据截止日期），完成 6 个周期诱导治疗的可评估疗效患者的客观缓解率 (ORR) 达到 85.8%，其中完全缓解率 (CR) 为 67.9%。在所有患者（n=29）中，22 例患者获得 CR，6 例患者获得部分缓解 (PR)，1 例疾病稳定，ORR 为 96.6%。

这些数据证实，奥布替尼+来那度胺+利妥昔单抗的联合方案在未经治疗的MCL患者中具有有效的抗肿瘤活性和可控的安全性，研究数据也将持续更新。

2021年6月，FDA授予奥布替尼突破性治疗认定，用于治疗复发/难治性MCL患者。

POLARIS试验是一项单臂、多中心、开放标签的临床试验，在中国纳入18~70岁、ECOG体能状态评分≤2分的初治MCL患者。在第1~6周期的诱导阶段，所有患者均接受每日150 mg剂量的奥布替尼治疗。来那度胺的剂量为每日15 mg，在第1周期的第1~21日给药，然后在第2~6周期的第1~21日给药20 mg。在第1、8、15和22日，利妥昔单抗每日剂量为375 mg/m²，然后在第3和5周期的第1日以375 mg/m²的剂量给药。在第7~24个周期的维持阶段，患者在每个周期的第1~28日接受150 mg奥布替尼治疗。来那度胺15 mg，每个周期第1~21天给药；利妥昔单抗375 mg/m²，每2个周期第1天给药。

主要终点是第6个周期结束时的 CR 率；次要终点包括安全性、ORR、缓解持续时间 (DOR)、至缓解的时间 (TTR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。外周血和骨髓微小残留病（MRD）以及外周血和组织循环肿瘤DNA（ctDNA）作为探索性终点进行评估。

基线年龄中位数为 61.0 岁（IQR，53.0~65.0）。根据套细胞淋巴瘤国际预后指数（MCL-IPI）评分，大多数患者属于低危疾病（72.4%）、III期或IV期疾病（82.2%）、ECOG体能状态评分≤1分（96.6%）以及Ki67水平≥30%（55.2%）。在具备实验室特征的患者中，大多数患者无外周血MRD（65.5%），无骨髓MRD（65.5%），最大病变直径≥5cm（58.6%），无骨髓受累（57.1%），无胃肠道受累（81.5%）。

研究的其他结果显示，在25例有MRD分析数据的患者中，外周血MRD和骨髓MRD在数据截止时均为阴性。中位随访17.5个月，中位TTR为2.9个月（范围 2.7~3.0）；中位DOR和PFS未达到。估计 12 个月的 DOR 和 PFS 率分别为 96.3% 和 92.2%。

基线时有外周血和组织样本的患者（n=23）外周血中最常发生改变的基因包括 ATM（48%）、KMT2D（39%）、DNMT3A（17%）、BIRC3（13%）和 TP53（13%）。组织样本中最常改变的基因是 ATM（48%）、KMT2D（43%）、CCND1（17%）、SMARCA4（17%）、ARID2（13%）、BCOR（13%）和 TP53（13%）。5例患者发生PR，其中4例患者外周血中出现了包括 TP53 和 CARD11等多个基因突变。

总的来说，ctDNA检测可能潜在地预测基因突变和缓解深度之间的关联。

在安全性方面，96.6%的患者发生了任何级别的不良反应(AEs)。最常见的AEs为中性粒细胞减少(89.7%)、白细胞减少(75.9%)、淋巴细胞减少(51.7%)、贫血(48.3%)和血小板减少(41.4%)。分别有58.6%、41.4%、17.2%、13.8%和6.9%的患者报告了3级或更高级别的AEs。未发生被认为与BTK抑制脱靶有关的心房颤动或出血；在数据截止时，26例患者仍在研究中，没有死亡报告。