【前沿资讯】FLT3突变的AML对包括抑制剂在内的三联方案反应良好

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本文属于「Htology血液前沿」分类，涉及关键词：急性髓系白血病、FLT3、吉瑞替尼、阿扎胞苷、维奈克拉。

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本文发布于1723973456，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。

doi:10.1200/JCO.23.01911

【前沿资讯】FLT3突变的AML对包括抑制剂在内的三联方案反应良好

来源：Htology血液前沿

关键词：

携带FLT3突变的急性髓系白血病(AML)通常对阿扎胞苷和维奈克拉联合用药产生耐药性。发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项研究表明，加入口服FLT3抑制剂吉瑞替尼可克服这种耐药性，从而获得高完全缓解率(CR)和可接受的毒性。

研究背景

虽然目前新诊断(ND) FLT3突变的老年AML患者的标准疗法是阿扎胞苷+维奈克拉，但该方案不包括FLT3抑制剂。标准治疗方案的缓解持续时间之所以很短，是因为FLT3突变会导致BCL-xL和MCL-1的过度表达，从而导致对维奈克拉产生耐药性。因此，研究人员旨在确定将吉瑞替尼加入FLT3突变AML成人患者标准治疗方案中的有效性和安全性。

主要发现

研究数据表明，阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼的三联疗法可能是治疗ND患者的更好方法，与标准疗法相比，其反应率更高、缓解更持久、生存期更长。但骨髓抑制需要仔细监测。研究人员在诱导治疗开始后14 天进行了骨髓活检，如果骨髓出现再生障碍、样本不足或原始细胞少于5%，则停止使用维奈克拉、吉瑞替尼或两者。还在巩固周期中使用较低剂量的阿扎胞苷和维奈克拉。研究人员表示，这并非只是在标准剂量的阿扎胞苷和维奈克拉中添加吉瑞替尼那么简单，需要采取其他措施来确保安全地给药。

研究的I期纳入了10例复发或难治性 (R/R) AML患者，研究80毫克和120毫克剂量的吉瑞替尼与阿扎胞苷和维奈克拉的联合治疗。两组的缓解率相似，但80毫克组的计数恢复情况更好。因此，研究人员确定吉瑞替尼的最大耐受剂量为80毫克，因为这个剂量有效且骨髓抑制较少。

II期研究纳入了30例不适合或拒绝强化化疗的ND FLT3突变AML患者(中位年龄=71岁；范围=18-86岁)和22例R/R FLT3突变AML患者。

在R/R队列中，27%的患者达到CR或完全缓解伴血液学计数不完全恢复(CRi)，另外41%的患者达到形态学无白血病状态(MLFS)；中位总生存期(OS)为5.8个月。然而，之前未使用过低甲基化药物(HMA)+维奈克拉、吉瑞替尼或两者同时治疗的患者总生存期更长(10.5个月 vs. 4.2个月；p=0.095)。

在一线队列中，反应率为100%(27例达到CR，2例达到CRi，1例达到MLFS)，93%的可评估患者通过多参数流式细胞术达到MRD阴性。中位OS未达到；18个月的OS率为72%。共有11名患者(37%)接受了移植。

观点讨论

由于毒性大且标准细胞毒性化疗方案疗效有限，老年AML患者的治疗效果历来不佳。尽管维奈克拉与HMA联合治疗获批，彻底改变了老年AML患者的治疗方式，但复发率仍然较高，总生存期很短。

较新的治疗方法正在研究在HMA和维奈克拉治疗中添加靶向治疗是否可以提高疗效和缓解持续时间。临床前研究表明吉瑞替尼与维奈克拉具有协同作用，为本次试验提供了理论基础。

尽管许多联合疗法都有科学依据，但从历史上看，骨髓抑制等毒性限制了它们的适用性。因此，研究人员在诱导期(14天)和巩固期(7天)都缩短了维奈克拉的治疗时间，骨髓抑制和毒性发生率较低。尽管维奈克拉的疗程缩短，但ND患者的CR率和MRD阴性率较高，18个月的OS率为72%。这与新出现的证据一致，即与标准治疗方案相比，较短的维奈克拉疗程可能具有相似的疗效和更低的毒性。

尽管这种疗法针对的是体质较弱的老年人群，但很大一部分患者在第一次缓解时接受了异基因造血干细胞移植。即使在未移植的患者中，存活率仍然很高，但仍需要进行随机试验来证实这种方法的益处。鉴于这些结果，值得考虑这种三联疗法是否对更年轻、健康的成年人也是一种有益的方法。

总体而言，越来越多的证据表明，在化疗的基础上添加靶向治疗(无论是强化疗还是非强化疗)可能会改善AML患者的治疗效果。未来需要开展更多研究来证实这些发现并改进这种给药策略。

参考来源：

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2024-08-18

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