【前沿资讯】Pirtobrutinib对未接受BTK抑制剂治疗的R/R CLL/SLL产生应答

在2024年EHA大会上公布的研究结果显示，根据独立中央审查（ICR）评估，可评估患者（n=35）的总缓解率（ORR）达到91.4%（95% CI，76.9%~98.2%）。完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）分别为2.9%和85.7%；PR伴淋巴细胞增多（PR-L）率为2.9%。5.7%的患者病情稳定（SD），2.9%的患者无法评估缓解情况。

根据研究者的评估结果，ORR为94.3% (95% CI, 80.8%~99.3%)。CR率为2.9%，PR率为77.1%，结节性PR率为5.7%，PR-L率为8.6%。2.9%的患者SD, 2.9%的患者无法评估缓解情况。

研究人员还表示，对于具有高危分子特征的复发/难治性、未使用BTK抑制剂的CLL/SLL患者，pirtobrutinib也显示出有不错的疗效。

2023年12月，FDA加速批准pirtobrutinib用于治疗既往接受过至少两线治疗(包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂)的CLL/SLL成人患者这一监管决定得到了BRUIN之前数据的支持。

这项1/2期试验纳入了年龄≥18岁、既往接受过治疗的血液系统恶性肿瘤患者，包括CLL、SLL、套细胞淋巴瘤（MCL）等。患者需患有需要治疗的活动性疾病，且ECOG体能状态评分为0~2。

CLL/SLL组（n=317）包括两个队列，分别是既往接受过共价BTK抑制剂治疗的患者（n=282）和未接受过BTK抑制剂治疗的患者（n=35）。

在剂量递增和扩展期间，入组患者每天口服一次pirtobrutinib，剂量为25mg~300mg。在第二阶段，所有患者均接受非共价 BTK 抑制剂治疗，每天一次，每次 200mg。

试验的关键终点是安全性和耐受性；确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量；药物动力学；疗效，包括根据国际CLL研讨会(IWCLL)标准制定的ORR、缓解持续时间、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

在BTK抑制剂无效队列中，CLL/SLL患者的中位年龄为67岁（38-81岁），51%的患者为男性。患者的 Rai 分期为 0 至 2 期（63%）、III 至 IV 期（34%）或缺失期（3%）；ECOG 表现状态包括 0（49%）、1（46%）和 2（3%）。患者之前接受的治疗中位数为 2 种（范围为 1-8）。既往疗法包括化疗（100%）、抗CD20抗体（97%）、PI3K抑制剂（23%）、BCL-2抑制剂（9%）和其他系统疗法（6%）。

在未接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者队列中，中位年龄为67岁(范围，38~81岁)，51%的患者为男性。患者的Rai分期为0~2期的占63%、Ⅲ~Ⅳ期占34%、缺失占3%；ECOG评分为0的占49%、ECOG评分为1的占46%、ECOG评分为2的占3%。患者中位既往治疗线数为2(范围，1~8)，既往治疗方法包括化疗(100%)、抗CD20抗体(97%)、PI3K抑制剂(23%)、BCL-2抑制剂(9%)和其他全身性治疗(6%)。

从诊断至首剂pirtobrutinib治疗的中位时间为112.5个月(67~152个月)。43%的患者有至少5 cm的大淋巴结肿大。在高危分子特征方面，43%可评估的患者有复杂核型(n=3/7)， 80%的患者IGHV未突变 (n=20/25)， 23%伴TP53突变(n=7/30)， 27%伴17p缺失(n=7/26)， 37%同时伴有TP53突变和/或17p缺失(n=10/27)。

其他数据显示，TP53突变患者的ORR为85.7%（95% CI，42.1%~99.6%）；17p缺失患者的ORR为100%（95% CI，59.0%~100%）；IGHV未突变患者的ORR为90.0%（95% CI，68.3%~98.8%）；复杂核型患者的ORR为100%（95% CI，29.2%~100%）。

在中位随访28.1个月时，根据IRC评估的结果，总体人群的中位PFS无法评估（NE；95% CI，27.6~NE）。6个月、12个月、18个月和24个月的PFS率分别为90.7%、84.5%、81.2%和74.7%。中位随访29.9个月，研究者评估的中位PFS为NE（95% CI，30.9~NE），6个月、12个月、18个月和24个月的PFS率分别为93.9%、87.9%、84.8%和81.8%。

中位随访33.4个月时，中位OS为NE（95% CI，NE~NE）。6个月、12个月、18个月和24个月的OS率分别为97.1%、91.1%、88.0%和88.0%。

中位治疗时间为28.8个月，pirtobrutinib的安全性与BRUIN试验的其他队列一致。与治疗相关的不良反应（TRAEs）分别导致11.4%和5.7%的患者减少剂量和停止治疗。

≥20%的患者报告的全因AE包括COVID-19（任何等级，45.7%；≥3级，8.6%）、中性粒细胞减少（42.9%；34.3%）、腹泻（31.4%；5.7%）、贫血（20.0%；8.6%）、疲劳（20.0%；2.9%）、咳嗽（20.0%；0%）、挫伤（20.0%；0%）和热病（25.7%；0%）。值得关注的全因AE包括感染（任何等级，80.0%；≥3级，45.7%）、皮疹（31.4%；0%）、高血压（28.6%；8.6%）、出血（14.3%；2.9%）、瘀伤（20.0%；0%）、关节痛（14.3%；0%）和房颤/房扑（5.7%；2.9%）。

TRAEs包括COVID-19（任何等级，8.6%；≥3级，0%）、中性粒细胞减少（40.0%；28.6%）、腹泻（20.0%；2.9%）、贫血（11.4%；8.6%）、疲劳（8.6%；2.9%）、咳嗽（5.7%；0%）、挫伤（14.3%；0%）、热病（5. 7%；0%）、感染（25.7%；2.9%）、皮疹（17.1%；0%）、高血压（5.7%；0%）、出血（2.9%；0%）、瘀伤（14.3%；0%）、关节痛（5.7%；0%）和房颤/房扑（2.9%；0%）。

正在进行的3期BRUIN CLL-313试验（NCT05023980）在进一步研究pirtobrutinib单药治疗对新诊断CLL/SLL患者的疗效，3期BRUIN CLL-314试验（NCT05254743）正在评估pirtobrutinib单药治疗对新诊断或既往接受过非BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者的疗效。