【前沿资讯】伊布替尼加维奈克拉可使TP53阳性套细胞淋巴瘤患者获得持久CR

根据2024年ASCO年会上发布的3期SYMPATICO试验(NCT03112174)数据，在携带TP53突变的初治和复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者中，伊布替尼和维奈克拉联合治疗使患者达到持久缓解¹。

研究结果显示，在接受一线治疗或复发/难治性治疗的合并患者人群(n=74)中，伊布替尼联合维奈克拉的总缓解率(ORR)为84% (95% CI, 73%~91%)，完全缓解(CR)率为57% (95% CI, 45%~68%)。在29例接受一线治疗的患者中，ORR和CR率分别为90% (95% CI, 73%~98%)和55% (95% CI, 36%~74%)。在接受复发/难治性治疗的患者(n=45)中，上述比例分别为80% (95% CI, 65%~90%)和58% (95% CI, 42%~72%)。

此外，总体人群的中位缓解持续时间为26.0个月(95% CI, 16.8~32.2)，复发/难治性人群为26.5个月(95% CI, 16.8~不可评估[NE])，未接受治疗人群为20.5个月(95% CI, 12.0~NE)。中位CR持续时间分别为32.2个月(95% CI, 18.7~NE)、未达到(NR; 95% CI, 18.7~NE)和20.5个月(95% CI, 5.4~NE)。

SYMPATICO是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究，在复发/难治性MCL患者中评估了伊布替尼+维奈克拉与安慰剂+伊布替尼，该研究还包括一个开放标签队列，在该队列中，初治MCL患者接受了伊布替尼+维奈克拉治疗。

此前在2023年美国血液学会(ASH)年会上公布的数据表明，在本试验的随机部分，与安慰剂+伊布替尼相比，伊布替尼+维奈克拉将复发/难治性MCL患者的疾病进展或死亡风险降低了35% (HR, 0.65; 95% CI, 0.47~0.88; 长秩P=0.0052)。根据研究者的评估结果，伊布替尼+维奈克拉组(n=134)的中位无进展生存期(PFS)为31.9个月，而安慰剂+伊布替尼组(n=133)的中位PFS为22.1个月²。

在2024年ASCO年会上的报告中，研究者介绍了在SYMPATICO研究中接受治疗的TP53突变MCL患者的分析。

研究采用了安全试试行阶段，在该阶段中，复发/难治性MCL患者(n=21)均接受了口服伊布替尼（每日1次、每次560 mg）+口服维奈克拉（每日1次、每次400 mg）治疗，剂量在5周内逐渐增加。治疗持续2年，之后给予每日1次、每次560 mg伊布替尼维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在随机阶段，以1∶1的比例将复发/难治性疾病患者随机分组，一组接受2年伊布替尼+维奈克拉治疗，随后接受伊布替尼维持治疗(n=134)，另一组接受2年伊布替尼+安慰剂治疗，随后接受伊布替尼维持治疗(n=133)。开放标签队列(n=78)中未经治疗的患者接受了2年的伊布替尼+维奈克拉治疗，之后接受了伊布替尼维持治疗。

在携带TP53突变的患者合并人群中，中位年龄为67岁(范围，41~82岁)，62%的患者在65岁以上。患者的ECOG体能状态评分为0分(54%)或1~2分(46%)。MCL组织学类型包括经典型(64%)、母细胞样(11%)、多形性(11%)或其他(15%)。简化MCL国际预后指数评分包括低危(16%)、中危(38%)、高危(43%)或缺失(3%)。36%的患者伴有≥5 cm的大肿块，8%的患者伴有≥10 cm的大肿块。基线时，在一半患者中观察到结外病变，64%的患者报告了骨髓受累，39%的患者观察到脾大。

合并人群中有31%的患者完成了2年的维奈克拉治疗。24%的患者仍在接受伊布替尼治疗，4%的患者仍在接受维奈克拉治疗。中位研究时间为40.0个月，中位治疗时间为15.9个月。

65%的患者因疾病进展(39%)、不良反应(AEs; 12%)或死亡(7%)而停用维奈克拉。76%的患者因疾病进展(43%)、AEs(18%)或死亡(7%)而停用伊布替尼。

其他数据显示，所有TP53突变MCL患者的中位PFS为20.9个月(95% CI, 14.7~30.6)。

在携带TP53突变的复发/难治性患者中，伊布替尼+维奈克拉组(n=45)和伊布替尼+安慰剂组(n=37)的中位PFS分别为20.9个月(95% CI, 13.0~33.1)和10.9个月(95% CI, 4.5~17.9)。在一线接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的TP53突变MCL患者(n=29)达到了22.0个月(95% CI, 9.2~NE)的中位PFS。

在未携带TP53突变的复发/难治性患者中，伊布替尼+维奈克拉组(n=75)和伊布替尼+安慰剂组(n=57)的中位PFS分别为46.9个月(95% CI, 31.5~NE)和22.2个月(95% CI, 12.0~34.9)。在一线接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的TP53突变MCL患者(n=44)的中位PFS为NR (95% CI, NE~NE)。

在携带TP53突变人群中，接受伊布替尼+维奈克拉治疗的中位总生存期(OS)为47.1个月(95% CI, 30.6~NE)。在复发/难治性患者中，伊布替尼+维奈克拉组和伊布替尼+安慰剂组的中位OS分别为35.0个月(95% CI, 14.1~NE)和15.4个月(95% CI, 10.9~38.5)。在一线接受伊布替尼+维奈克拉治疗的患者的中位OS为NE (95% CI, 30.6~NE)。

在未携带TP53突变的人群中，在复发/难治性患者中，伊布替尼+维奈克拉治疗组和和伊布替尼+安慰剂组的中位OS分别为NE (95% CI, 34.5个月)和52.6个月(95% CI, 24.6个月)。在一线接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的患者的中位OS为NE (95% CI, NE~NE)。

对微小残留病(MRD)进行的分析表明，在伊布替尼联合维奈克拉达到CR的患者中，不论TP53突变状态如何，均报告了较高的MRD阴性率。

• 在可评估外周血MRD的患者中，TP53突变患者(n=22)的MRD阴性率为73% (95% CI, 50%~89%)， TP53未突变患者(n=38)的MRD阴性率为79% (95% CI, 63%~90%)。

• 在可评估骨髓MRD的患者中，TP53突变患者(n=16)的MRD阴性率为63% (95% CI, 35%~85%)， TP53未突变患者(n=27)的MRD阴性率为63% (95% CI, 42%~81%)。

研究人员指出，TP53突变人群的安全性结果与伊布替尼和维奈克拉的已知安全性一致。在接受一线治疗或复发/难治性治疗的TP53突变MCL患者合并人群中，80%的患者发生了≥3级AEs，55%发生了严重AEs。30%的患者因AEs停止治疗，其中9%的患者因伊布替尼停止治疗，3%的患者因维奈克拉停止治疗，18%的患者因两种药物停止治疗。46%的患者因AEs而降低剂量，其中19%的患者因伊布替尼降低剂量，12%的患者因维奈克拉降低剂量，15%的患者因两种药物降低剂量。

15%的患者因AEs而死亡。值得注意的是，1%的患者死于与伊布替尼相关的AEs，与维奈托克相关的AEs未导致任何死亡。

最常见的任何级别AEs包括腹泻(66%)、中性粒细胞减少(36%)、疲劳(34%)、恶心(34%)、血小板减少(30%)、贫血(28%)、COVID-19(24%)、呕吐(23%)、低镁血症(20%)和发热(20%)。最常见的≥3级AEs包括中性粒细胞减少(32%)、贫血(15%)和血小板减少(15%)。

7%的患者报告了实验室肿瘤溶解综合征(TLS)。但无患者出现临床TLS。