【文献速递】R-HAD方案联合硼替佐米治疗复发难治性套细胞淋巴瘤疗效和安全性

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞肿瘤，MCL的临床过程高度可变，范围从惰性到侵袭性，5年总生存率根据风险特征的不同，从<20%到>80%不等。多个与疾病更具侵袭性进程相关的临床和生物学因素已被确定。最广泛验证的生物学因素包括Ki-67增殖指数≥30%、母细胞形态变异和p53过表达或TP53突变。最广泛验证的临床预后评分是MCL国际预后指数（MIPI），包括年龄、ECOG体能状态、白细胞计数和LDH水平。

尽管在过去二十年中，由于引入了包含高剂量阿糖胞苷的一线强化方案和利妥昔单抗维持治疗，预后显著改善，MCL仍被认为是无法治愈的，复发或难治性（r/r）患者的生存期较短。目前的一线标准治疗包括环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）与地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂（DHAP）加利妥昔单抗，随后是巩固性的高剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）。在年轻且体能良好的患者中，强化治疗将中位无事件生存期从3.9年提高到8.4年，10年总生存率从55%提高到60%。对于老年或体能不佳的患者，治疗选择仅限于毒性较小的方案，如苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）或硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（VR-CAP）。最近， BTK抑制剂（BTKi）的应用显示出有前景的结果。在复发时，现在有多种治疗药物可用，包括常规化疗方案如利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷（R-BAC）和靶向治疗如BTKi，以及在后期复发使用的CAR-T细胞治疗。然而，缓解期通常较短，中位无进展生存期和总生存期在首次复发后分别为7-25个月和2-3年，对于早期复发患者，生存期更短。

于2011年设计本试验期间，欧洲对不符合ASCT条件的复发患者的唯一靶向药物是替西罗莫司，中位无进展生存期为4.8个月。其他选择包括R-FCM（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌）等化疗-免疫疗法，中位无进展生存期为8个月。高剂量阿糖胞苷在几项II期临床试验中被证明对体能良好的MCL患者一线治疗有效，MCL年轻患者试验也已启动。硼替佐米在少数复发MCL患者中进行探索，显示出有前景的结果和单药疗效（总缓解率33-45%）。此外，临床前数据和少数病例系列表明，当硼替佐米与阿糖胞苷联合使用时具有协同效应。为了改善r/r MCL患者的预后，研究者设计了一项随机III期临床试验，针对不适合或已接受过高剂量化疗和ASCT的患者，探讨将蛋白酶体抑制剂硼替佐米加入利妥昔单抗和高剂量阿糖胞苷（HD-cytarabine）及地塞米松（R-HAD）化疗基础中的疗效。研究者的研究目标是探讨在r/r MCL患者中加入硼替佐米（R-HAD+B）对比单独R-HAD的疗效和安全性。相关研究结果表发在Leukemia杂志上，现介绍如下。

这是一项随机、平行组、多中心、国际、开放标签的III期临床试验。纳入的成年患者需符合WHO分类的MCL组织病理学确诊，ECOG体能状态0-2，器官功能正常，并且之前接受过1-3种淋巴瘤治疗。患者不适合或曾经接受过ASCT。排除标准包括CTCAE 2级以上感觉性多发神经病、症状性退行性或毒性脑病、活动性系统感染、HIV或乙肝、丙肝感染的患者，以及妊娠或哺乳期女性患者。

患者按1:1随机分配到R-HAD+B或R-HAD。在两个治疗组中，R-HAD在3周间隔内进行，总计计划4个周期：利妥昔单抗375 mg/m²，静脉滴注，第1天；阿糖胞苷2000 mg/m²（患者>65岁，或接受过ASCT：1000 mg/m²），静脉滴注，第2和第3天；地塞米松40 mg，口服，第1至4天。实验组在此基础上，每个周期第1和第4天皮下注射硼替佐米1.5 mg/m²，共4个周期。

试验的主要终点是治疗失败时间（TTF）。次要终点包括完全缓解（CR）率、总体缓解（OR）率、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、下一次淋巴瘤治疗的时间（TTNLT）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

图1 研究流程

表1 纳入研究患者的基线信息

在缓解率方面，在诱导治疗结束时，R-HAD+B组有38例患者（63%）和R-HAD组有29例患者（45%）达到了客观缓解率（ORR；p=0.049，见表2）。R-HAD+B组的3例患者在诱导治疗后未进行分期。R-HAD+B组比R-HAD组有更多患者达到了CR/CRu（42% vs. 19%，p=0.0062）。在接受了两周期治疗的患者中，R-HAD+B组有22%（n=14）和R-HAD组有30%（n=19）仅达到了SD，其中分别有11和6例患者停止了治疗。所有在两周期后出现PD的患者（R-HAD+B: n=4, R-HAD: n=13）均停止了研究治疗。

表2 两组患者的缓解情况统计

图2 R-HAD+B与R-HAD治疗失败的时间

在R-HAD+B组中，PFS较R-HAD组更长（中位数为15.4 vs. 9.2个月，调整后的HR为0.75，见图3a）。在按方案分析中，R-HAD+B组的PFS显著长于R-HAD组（中位数为16.3 vs. 7.4个月，调整后的HR为0.56，见图3a、b）。在有缓解的患者中，R-HAD+B组和R-HAD组的中位DOR分别为20.7和13.5个月（调整后的HR为0.74）。在首次复发治疗中，患者的中位DOR较长（中位数23.2 vs. 19.3个月；p=0.57），而在后续复发中（中位数9.2 vs. 4.7个月；p=0.79），两组间无显著差异。R-HAD+B组有12例患者和R-HAD组有19例患者接受了下一线治疗。两组在无下一次淋巴瘤治疗的死亡概率上相似。R-HAD+B和R-HAD组的OS无差异（中位数分别为30.7 vs. 35.0个月，调整后的HR为1.04，见图3c）。

图3 R-HAD+B与R-HAD的无进展生存期和总生存期

在亚组分析方面，在R-HAD+B组中，TTF在>65岁的老年患者（中位数12.8对比2.5个月，调整后的HR为0.48，年龄>65岁和18–65岁之间p=0.0097）、未接受过高剂量阿糖胞苷治疗的患者（中位数16.0对比2.2个月，调整后的HR为0.64，高剂量阿糖胞苷治疗与否p=0.20）和未接受过ASCT（自体干细胞移植）的患者（中位数12.7对比2.2个月，调整后的HR为0.52，ASCT治疗与否p=0.026）中较R-HAD组更长（见图4）。

图4 根据MIPI进行调整的修改治疗意向（mITT）患者亚组的治疗失败时间（TTF）森林图

在毒副反应方面，大多数患者在治疗期间经历了至少一种不良事件（R-HAD组98%，R-HAD+B组100%），以血液学毒性最为常见。在R-HAD+B组中，3级或4级血小板减少（76% vs. 62%）、中性粒细胞减少（65% vs. 49%）、白细胞减少（57% vs. 38%）和淋巴细胞减少（56% vs. 37%）的发生率略高于R-HAD组（见表3）。没有报告治疗相关的死亡原因。R-HAD+B组有5例患者和R-HAD组有4例患者在研究治疗后未接受进一步治疗即死亡。

表3 在所有周期中观察到≥3级毒性统计

参考文献：

The addition of bortezomib to rituximab, high-dose cytarabine and dexamethasone in relapsed or refractory mantle cell lymphoma-a randomized, open-label phase III trial of the European mantle cell lymphoma network. Leukemia. 2024 Jun;38(6):1307-1314. doi: 10.1038/s41375-024-02254-2 Epub 2024 Apr 27.