【文献速递】骨髓增生异常综合征异基因造血干细胞移植时机和决策模型再探讨

最初广泛使用的MDS预后评分系统，即国际预后评分系统（IPSS），使用骨髓原始细胞计数、是否存在细胞减少和细胞遗传学将患者分为四个风险组。自最初的IPSS评分系统被开发以来，预后能力不断提高，首先是修订版IPSS评分系统（IPSS-R）。IPSS-R来源于更大的患者数据集，将疾病风险分为5个不同的组，并增加额外的预后指标（年龄、体能状态、铁蛋白和LDH）来估计总生存（OS）。最新的基于分子信息的六分类IPSS评分系统（IPSS-M）结合分子特征（点突变、TP53杂合性缺失以及KMT2A和FLT3的基因重复）以进一步完善预后。将IPSS-R评分映射到折叠的五分类IPSS-M时，46%的患者被重新分类，其中 74% 的患者因包含分子特征而得到了分级。在评估白血病转化率、无白血病生存（LFS）率和OS率方面，IPSS-M比IPSS-R更具区分性。许多研究小组已经在临床实践中验证了IPSS-M的鉴别能力，并证明了该系统优于IPSS-R。尽管针对 MDS 开发了其他进展评分系统和更新的病理分类系统，但 IPSS-M 目前已成为所有其他评分系统的比较对象。表1总结了IPSS预后评分系统与相关的患者有关的结局。

表1. 预后风险评分

在美国，MDS是仅次于急性髓系白血病（AML）的第二大allo-HCT适应症。晚期疾病的3年结局几乎与早期疾病一样好，OS率接近50%。尽管MDS是一种老年疾病，不太可能有合适的匹配的兄弟姐妹作为供者，但有充分的临时证据表明，无关供者、无关不匹配供者、单倍体供者和脐带血是合适的干细胞和供者选择。此外，一项大型前瞻性数据系列表明，老年患者HCT的结局与年轻患者非常相似，这进一步证实了年龄本身不应成为HCT禁忌症这一观点。与单纯年龄相比，年龄校正后的合并症指数能更好地确定发病率和死亡率风险，标准化的老年评估可用于确定可疑候选者的移植候选资格。

几项研究前瞻性地比较了非HCT治疗与HCT的结局，结果非常相似。由于并非所有 HCT 候选者都有现成的供体，而且随机分配 HCT 或不进行 HCT 通常被认为是不可行的方法，因此采用了以是否有合适的 HCT 供体为基础的生物分配策略。第一项生物分配研究将 162 名法国患者分配至 HCT（n=112）或不进行 HCT（n=50），尽管纳入了低风险和继发性MDS患者，但结果表明HCT后的3年OS率翻了一倍（图1A）。同样，德国VidazaAllo试验通过与小样本非HCT队列（n = 26）进行比较，分析了接受HCT的83例患者亚组，并证明了长期结局的改善（图1B）。近期，血液和骨髓移植临床试验网络（BMT CTN）1102试验纳入了384例50~75岁的IPSS中危-2/高危疾病患者，其中260例在招募后90天内确定了HLA匹配的亲缘或无关供体，预计将在6个月内接受HCT。在意向治疗分析中，本研究证实OS率几乎翻倍（47.9% vs. 26.6%，P=0.0001，图1C）。重要的是，这一结局的改善并没有以牺牲生活质量为代价，HCT前的生活质量最能预测HCT后的生活质量。在使用患者年龄≧65岁的医疗保险理赔数据进行的成本效益分析中，即时HCT与2.92个质量调整生命年（QALYs）的增量相关，成本为233,214美元，增量成本效益为79,832美元/QALY。参照所有标准，Allo-HCT在这种情况下是一种极具成本效益的治疗方法。

图1. 三项前瞻性生物随机化研究的生存结局：（A）法国研究、（B）VidazaAllo试验和（C）BMT CTN 1102试验

尽管HCT是MDS的唯一治愈方法，但可能与巨大的风险有关，因此并非所有患者都能从HCT的即时治疗方法中受益。因此，基于计算机的临床试验模拟以评估MDS中allo-HCT的最佳时机已经在临床决策中使用了20多年。这些研究允许对患者和时间因素进行微观模拟，以在无法进行前瞻性临床试验时建议最佳HCT时机。在评估清髓性移植在IPSS分层的年轻MDS患者中的作用的首个决策分析中，研究者证实，当立即对中危-2或高危疾病患者进行HCT时具有生存优势；而另一个不同的分析表明，将中危-1纳入即时HCT策略与生存率提高相关。在随后的一项评估HCT对比去甲基化治疗在60~70岁患者中的作用的决策分析中同样发现，将移植限制在IPSS中危-2或高危的策略与较好的预后相关。使用IPSS-R评分系统，并考虑到不同的患者年龄范围，在IPSS-R中危阶段移植的决策策略与所有年龄范围的最佳疗效相关。在这项分析中，通过IPSS-R而不是IPSS对风险进行分层，使29%的患者修改了治疗策略，从而延长了2年的预期寿命。

Tentori等人在本期《JCO》上报道了最新的决策支持工具，也是首个使用IPSS-M的工具。作者最初在1125例患者的训练队列中验证IPSS-M对HCT结局的鉴别作用，并使用该队列开发HCT时机决策工具，该工具在613例患者的额外队列中得到验证。该决策工具使用了迄今为止最复杂的建模技术。在一份已发表的方法手册中更完整地描述了这一点，作者最初建立了特定病因的灵活生存模型，以确定可能的MDS相关健康状态之间的疾病转变概率。利用这些模型，构建了微观模拟半马尔可夫（Semi-Markov）模型来确定最佳移植时机，并进一步将其分为即时移植和延迟移植，以便于临床决策。无论年龄大小，IPSS-M风险评分为中高、高或极高的患者推荐立即接受移植（HCT的最佳时间在诊断后1至10个月不等），训练集和验证集之间的数据一致。也建议年龄≧61岁、中等低风险患者立即进行移植，但对于其他风险组，建议采用延迟HCT的方法，尽管训练组和验证组之间存在一些差异。然而，需要对仔细解读这些建议。重要的是，当最佳移植时机95%置信区间的下限（而不是最佳时机估值本身）在MDS诊断后 ≤ 12个月时，建议立即进行移植。实际上，这可能会导致对立即移植建议出现质疑。

长期以来，肿瘤抑制基因TP53突变状态的存在长期被认为会导致MDS不良的临床预后，包括接受HCT的患者。近期对378例TP53突变MDS患者的分析发现，非移植患者的不良预后主要是 TP53 两个等位基因都激活的患者（多拷贝）造成的，而 TP53 单拷贝的 MDS 患者的长期预后与 TP53 未突变的患者相似。与此相一致的是，研究发现只有当 TP53 基因突变与复杂的细胞遗传学异常相关时，才会导致预后不良。

作为二次数据分析的一部分，对来自BMT CTN 1102试验的309例患者进行了113个基因的统一靶向测序。在87例TP53突变患者中，48例患者有多个基因改变（≥2个突变或一个突变伴杂合性丢失或染色体17p缺失），而其余39例患者为单拷贝。尽管在所有移植患者中，由于复发风险超过60%，TP53突变的存在与较差的结局相关，但与不进行HCT相比，存在TP53突变时进行HCT仍显著提高了患者的生存率（HR: 3.89 [95%CI：1.87-8.12]；P<0.001）。TP53突变组接受HCT治疗后，3年生存率接近25%，其中单拷贝TP53突变优于多拷贝TP53突变。尽管这些患者中的绝对生存率不高，但HCT相对于非HCT治疗的益处并不局限于特定的患者亚组，包括由VAF、核型复杂性或HCT前去甲基化剂治疗后的突变清除率定义的亚组。值得注意的是，94%的基线TP53突变在HCT前获得的样本中仍然存在，而且在VAF阈值为5%或2%的情况下，HCT前TP53突变清除或未清除的患者3年后的OS没有差异。

本例患者的IPSS-M评分为中高危，预计中位OS仅为2.8年，在诊断的第一年内发展为AML的风险接近10%。使用上文提供的风险计算器链接，给出了立即移植的建议，最佳移植时机的置信上限为5个月（使用训练集数据）。在置信区间较窄的情况下建议立即进行移植是一个关键信息。同样值得注意的是，使用相同的训练数据集，但换用IPSS-R预测评分（中危），做出了类似的建议，也提出了与使用 IPSS-R 预测系统进行第一次决策分析时类似的建议。除了决策工具建议外，该患者中驱动临床决策的因素是在一个低VAF情况下缺乏临床合并症和TP53突变。对于所有单拷贝或双拷贝TP53突变的患者，无论年龄大小，最佳策略都是立即移植。此处的估计置信区间较窄，与移植延迟相关的结局急剧下降。此外，众所周知，TP53 基因突变的 MDS 在不进行 HCT 治疗的情况下，预后都很差，因此即使估计的长期无病生存率约为 25%，也很有吸引力。使用经验证的HCT合并症指数，经年龄校正后，HCT 2年时的非复发死亡率预计将低于20%，进一步验证了HCT是一种首选策略。值得注意的是，在这种情况下，采用 HCT 的决定不属于医疗保险与医疗补助服务中心的承保范围，需要获得当地 MAC 的批准。

在做出临床结果不确定的复杂决定时，应始终考虑患者的偏好，但患者在做出与 MDS 中的 HCT 有关的决定时，并不总是依据当前或未来 QoL。因此，在知情决策过程中，HCT 医生的作用至关重要。因此，一般主张尽早将患者转诊至当地的造血干细胞移植项目，以便尽早寻找供体，并就造血干细胞移植进行讨论。

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