【文献速递】奥加伊妥珠单抗在HSCT预处理方案中的安全性及疗效

奥加伊妥珠单抗（INO）是一种人源化抗CD22单克隆IgG4抗体。CD22在90%以上的B细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者中表达。INO在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期和2期试验中，作为单药和与利妥昔单抗联合使用时，表现出抗肿瘤活性和可控的毒性。在1期研究中，INO的最大耐受剂量（MTD）确定为1.8mg/m²，并显示出临床疗效和可接受的毒性。在另一项研究中，复发的B细胞急性淋巴细胞白血病患者被随机分配接受INO单药或标准化疗，INO组的完全缓解（CR）、总体生存（OS）和无进展生存（PFS）率更高。然而，VOD是与INO相关的主要不良反应，尤其是在接受造血干细胞移植（HSCT）的患者中。接受含两种烷化剂的移植预处理或在HSCT前胆红素水平≥正常上限的患者有风险。

在HSCT预处理背景下，INO的安全性仍不确定。因此，研究者开展了这项前瞻性试验，评估在标准单烷化剂预处理方案（包括苯达莫司汀、氟达拉滨、利妥昔单抗，BFR）中添加INO的安全性和有效性，适用于候选HSCT的CD22+淋巴系统恶性肿瘤患者。相关研究结果发表在Am J Hematol杂志上，现介绍如下。

这项单中心1/2期试验在德克萨斯大学MD安德森癌症中心（美国休斯敦）进行。入组标准包括年龄18至70岁，诊断为耐药或复发的CD22+慢性淋巴细胞白血病（CLL）或NHL。其他入组标准包括ECOG评分为0至2，肝功能、肾功能、心功能、肺功能良好。此外，患者需要有6/6 HLA相合的同胞供者，或者在无同胞供者的情况下，有HLA-A、HLA-B、HLA-C和DRB1相同的无关供者。排除标准包括中枢神经系统累积，之前接触或已确立对INO耐药，研究开始前6个月内的自体移植或HSCT、妊娠、哺乳，以及已知感染HIV、HTLV或乙型、丙型肝炎病毒等。

按0.6、1.2或1.8mg/m²的递增剂量在第-13天静脉（iv）给药INO。患者在接受INO之前口服650mg对乙酰氨基酚，静脉注射25mg苯海拉明和25mg氢化可的松。在第-5、-4和-3天，患者每日静脉注射30mg/m²氟达拉滨和130mg/m²苯达莫司汀。在第-6、+1和+8天，患者按实际体重给予375mg/m2利妥昔单抗。HSCT在第0天进行。患者在HSCT后1、3、6和12个月，之后每6个月进行随访，最长5年，然后每年随访一次。

本研究的主要目标是评估在CD22+淋巴系统恶性肿瘤患者的HSCT中，抗CD22免疫偶联物INO与单烷化剂BFR预处理方案联合使用的安全性。次要目标是通过分析OS和PFS来获得初步的疗效估计。

2014年1月24日至2019年9月28日期间，共有26例患者入组。其中6例（23%）患者进入了1期研究：4例患者接受了0.6mg/m²剂量的INO治疗，2例患者接受了1.2mg/m²剂量的治疗。这些患者中没有出现剂量限制毒性（DLT）。其余20例（77%）患者进入了2期研究，接受最大剂量1.8mg/m²的治疗。

患者的特征见表1和表2。46%的患者在入组时年龄超过60岁，42%的患者的造血细胞移植特定共病指数（HCT-CI）≥3。9例CLL患者中有7例（78%）检测出TP53突变，单独存在（n=4）或与其他突变共存（n=3）。在MCL患者中，25%检测出TP53突变。此外，6例MCL患者中有4例（83%）检测出增殖率高（Ki67染色≥30%），25%具有母细胞样特征。1例Richter转化患者对化疗-免疫治疗和纳武利尤单抗联合治疗耐药。CLL患者在移植前的抑制剂治疗包括伊布替尼（n=6；5例因耐药停药；1例患者作为桥接治疗至移植）、idelalisib（n=2；2例患者均对治疗耐药）、维奈克拉（n=5；所有患者对之前的伊布替尼治疗耐药）。此外，1例患者对CAR-T细胞治疗耐药。8例MCL患者中4例接受过伊布替尼治疗（2例进展，2例作为桥接治疗至移植）。在入组时，18例（69%）患者处于CR，7例（27%）处于PR，2例（4%）SD。11例（42%）为HLA相合的同胞供者移植，15例（58%）为HLA相合的无关供者移植。

所有患者在接受未处理的供体移植物后都实现了植入。中性粒细胞计数在HSCT后中位6.5天内恢复到0.5×10⁹/L以上。血小板计数在中位0天内恢复到20×10⁹/L以上。11例（42%）患者从未经历严重中性粒细胞减少症（ANC<0.5×10⁹/L）。20例（77%）患者的血小板计数从未低于20×10⁹/L。所有患者都实现了供体细胞植入，没有发生继发性植入失败。到第+30天，中位供体髓细胞和T细胞比例分别为89%和99.5%。到第+90天，两者均增加到100%。

表1 纳入研究患者的基线特征

表2 疾病风险和基因突变汇总

在中位随访时间为48.7个月的存活者中，5年OS率和PFS率分别为84%和80%（图1A）。7例PR的患者中有6例在HSCT后转为CR。此外，1例在HSCT时SD的患者转为CR。在组织学亚型间，OS或PFS没有统计学显著差异。接受HLA相合的同胞供者移植的患者的OS和PFS率均为100%，而接受无关供体移植的患者的OS率为72%（p=0.06；图1B）和PFS率为64%（p=0.03；图1C）。由于患者数量较少，无法进行多变量分析。

图1 A HSCT后CD22+淋巴细胞恶性肿瘤患者的OS和PFS。B 总体OS。C接受同胞供者和无关供者移植使用含INO预处理方案HSCT后的PFS。

大多数患者在移植后随访至少4个月，因此可评估GVHD。II-IV级和III-IV级急性GVHD的累积发生率分别为27%和4%。广泛性慢性GVHD的累积发生率为50%。HLA相合的同胞供者和无关供者移植间急性（p=0.92）或慢性GVHD（p=0.39）的发生率无统计学显著差异。

使用INO的预处理没有导致DLT。没有患者发生黏膜炎或脱发。1例患者在INO输注期间出现2级腹痛。接受INO的患者肝功能受到的毒性影响最小。1例患者发生3级VOD，该患者在HSCT之前立即接受了纳武单抗治疗，并同时经历了超急性GVHD。4例患者在第30天内发生4级非血液学毒性，这归因于移植过程，而非INO本身。包括细菌感染（3例），和与植入综合征相关的低氧血症（1例）。没有患者发生5级毒性。所有毒性效应均得到解决。

研究期间4例患者死亡。两例死亡归因于急性GVHD（包括上述发生VOD的患者），1例归因于慢性GVHD，1例归因于疾病进展。1年、2年和5年的治疗相关死亡率（TRM）分别为12%。

研究者回顾性比较了本试验队列的结果和另一组（n=56）在同个中心的前瞻性试验中接受相同单烷化剂预处理（BFR）、HSCT和相同GVHD预防的复发淋巴系统恶性肿瘤患者。两组患者、疾病或移植特征之间没有统计学显著差异。研究者发现两组间的植入时间或供体细胞比例没有统计学显著差异。在研究组中，研究者没有观察到植入失败，而对照组中有两例患者发生了继发性植入失败。

此外，研究组和对照组在100天内II-IV级和III-IV级急性GVHD的发生率没有显著差异。然而，研究组的广泛性慢性GVHD的2年发生率高于对照组（50% vs. 25%，p=0.019），其中50%的病例为新发型。研究组和对照组2年的TRM率没有显著差异（12% vs. 9%，p=0.67）。然而，对照组的存活者随访时间较研究组更长（中位101.3个月，p<0.001）。

研究组和对照组的5年OS和PFS率相似。然而，在研究组中，淋巴瘤患者的5年OS率（93% vs. 68%，p=0.13；图2A）和5年PFS率（93% vs. 58%，p=0.07；图2B）优于对照组。这在CLL患者中没有观察到，研究组和对照组的5年OS率分别为72% vs. 93%（p=0.30），5年PFS率分别为62% vs. 59%（p=0.73）。

图2 历史对照组和研究组的OS（A）和PFS（B）对比

参考文献：

Safety and long-term survival results of the addition of inotuzumab ozogamicin to the conditioning regimen of allogeneic stem cell transplantation: A single-center phase 1,2 trial. Am J Hematol. 2024 May;99(5):836-843. doi: 10.1002/ajh.27254 Epub 2024 Feb 23.