【文献速递】利妥昔单抗时代骨DLBCL是否需巩固放疗?

骨原发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，传统上采用化疗加放疗（RT）治疗。研究者分析了2005-2019年接受利妥昔单抗为基础的化疗患者（含或不含RT），共纳入112例。结果显示，RT组与无RT组的10年总生存率（77.9% vs. 89.0%）和无复发生存率（73.5% vs. 80.3%）无显著差异。化疗后部分缓解的患者可能从巩固RT中获益。

骨原发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），占结外NHL的3-15%和所有NHL的不到1%。骨原发DLBCL患者通常表现为受影响骨骼区域的疼痛和肿胀，B症状较少见。患者可能出现病理性骨折，股骨是最常见的受累部位。疾病的中位发病年龄在50岁左右，男性患者稍多于女性。

从1939年首次发现骨淋巴瘤到20世纪中叶，放疗一直是治疗的基石。化疗方案在20世纪70年代引入，并与放疗联合使用，通常称为联合治疗。传统方案通常是CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）或类CHOP的方案。对于早期DLBCL，3周期CHOP加RT比单独8周期CHOP的无进展生存率和总生存率更高。随着20世纪90年代末利妥昔单抗的出现及其在改善系统性DLBCL总生存率和无病生存率方面的疗效被后续试验证明，它逐渐成为治疗所有DLBCL的标准方案。值得注意的是，SWOG S0014研究显示，利妥昔单抗加CHOP 3周期和针对性RT对早期DLBCL患者是安全的，2年无进展生存率为84%。

具体到骨原发DLBCL，早期研究表明，联合治疗比单独RT更优，改善了总生存率和无复发生存率。然而，这些文献存在显著的局限性，许多研究是在利妥昔单抗时代之前完成的，一些研究包括了晚期疾病患者，晚期疾病患者通常有不同步的骨病灶和大体积疾病，RT可能提供的是姑息治疗而非生存获益。

在利妥昔单抗时代，一些研究显示在PET指导下省略了RT的患者的结局无显著差异。然而，将这些PET指导的早期DLBCL研究结果外推到骨原发DLBCL存在独特挑战。研究者进行了多中心回顾性研究，分析了早期（I-E和II期）骨原发DLBCL患者的结局，比较了接受化疗加RT（RT组）与仅接受化疗（无RT组）的患者，以确定放疗的增加是否有益。研究者还评估了化疗后仅达到部分缓解（PR）患者的亚组，以确定该组是否可能从巩固RT中受益。相关研究结果发表在Haematologica杂志上，现介绍如下。

研究者进行了多中心回顾性分析，研究使用利妥昔单抗时代的化疗方案（无论是否进行巩固RT）治疗骨原发DLBCL的现代患者队列的结局。符合条件的患者年龄在18岁或以上，且为I-E期或II-E期骨原发DLBCL，无其他已知器官系统受累。在多发骨原发DLBCL情况下，没有疾病延展到骨外组织的证据。所有患者均接受了利妥昔单抗为基础的化疗方案。排除标准包括病理诊断为其他淋巴瘤亚型或其他已知恶性疾病、先前接受过淋巴瘤治疗（免疫治疗或RT）、淋巴瘤复发以及无法获得足够随访信息的患者。RT组患者在化疗后28周内接受了巩固性RT。

研究者的主要目的是评估RT是否对OS或RFS有显著影响。研究者还进行了亚组分析，评估化疗后达到PR的患者是否从RT中获益。

在13个学术中心共有112例患者符合纳入标准（表1）。78例患者（69.6%）接受了化疗后巩固性RT（RT组），而34例患者（30.4%）仅接受了化疗（无RT组）。在整个队列中，70例患者（62.5%）为I-E期，42例患者（37.5%）为II期。两组在基线特征方面相似，包括年龄、性别、B症状、骨病灶数量、骨病灶部位和分期（表1）。RT组患者接受了平均4.5周期的化疗，而无RT组患者接受了平均5.6周期的化疗。大多数患者接受了R-CHOP作为初始方案（86%）。在RT组中，47%的患者接受了40-50 Gy的剂量，41%接受了30-40 Gy，12%接受了20-30 Gy的RT。

表1 纳入研究患者的基线信息

在疗效方面，在112例患者中，91例患者（81.2%）在化疗后达到完全缓解（CR），21例患者（18.8%）达到部分缓解（PR）。在RT组的78例患者中，60例（76.9%）在化疗后达到CR，18例（23.1%）达到PR。无RT组的34例患者中，31例（91.2%）在化疗后达到CR，3例（8.8%）达到PR。RT组在化疗后达到CR的比例显著低于无RT组（76.9% vs. 91.2%，P=0.04）。

中位随访时间为72个月。Kaplan-Meier生存分析显示，两组之间的总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）无显著差异（图1A-B）。RT组的10年OS为77.9%，无RT组为89.0%（P=0.42）。RT组的10年RFS为73.5%，无RT组为80.3%（P=0.88）。在化疗后达到CR的患者中（n=91），RT组的10年OS为81.0%，无RT组为90.3%（P=0.51）。在化疗后达到PR的患者中（n=21），RT组的10年OS为61.7%，无RT组为75.0%（P=0.63）。在化疗后达到CR的患者中（n=91），RT组的10年RFS为75.0%，无RT组为83.6%（P=0.64）。在化疗后达到PR的患者中（n=21），RT组的10年RFS为66.0%，无RT组为75.0%（P=0.88）。

图1 Kaplan-Meier曲线显示的无复发生存率和总生存率。A根据是否接受RT分组的患者无复发生存率。B根据是否接受RT分组的患者总生存率。C接受≥36 Gy RT与<36 Gy RT患者的无复发生存率。D接受≥36 Gy RT与<36 Gy RT患者的总生存率。

在化疗后达到PR的21例患者中，RT组的18例患者中有5例（27.8%）在接受RT后转为CR。在化疗后达到PR且未接受RT的3例患者中，没有一例患者转为CR。化疗后达到PR并接受RT的患者中位随访时间为65个月，5年OS和RFS分别为61.7%和66.0%。化疗后达到PR但未接受RT的患者中位随访时间为68个月，5年OS和RFS均为75.0%。

在随访期间，13例患者（11.6%）发生了疾病复发。RT组的78例患者中，有10例（12.8%）复发，其中6例（7.7%）为局部复发，4例（5.1%）为远处复发。无RT组的34例患者中，有3例（8.8%）复发，均为远处复发。RT组的局部复发率高于无RT组（7.7% vs. 0%；P=0.20），但无显著统计学差异。两组的远处复发率相似（5.1% vs. 8.8%；P=0.67）。

在安全性方面，RT组中，17例患者（21.8%）报告了放疗相关毒性。最常见的毒性为急性皮肤反应（n=7，9.0%），其次是急性疲劳（n=5，6.4%）和慢性骨质疏松（n=4，5.1%）。无RT组中，无化疗相关毒性报告。

研究结果表明，在利妥昔单抗时代，加入巩固RT并未显著改善早期（阶段I-E和II）骨原发DLBCL患者的OS或RFS。这与现有文献相一致，现有文献表明，在利妥昔单抗基础上进行的现代化疗方案已足以控制疾病。研究提供了进一步的证据，支持在早期骨原发DLBCL患者中可以省略巩固RT。然而，亚组分析表明，对于化疗后仅达到PR的患者，RT可能提供额外的获益。这些患者可能从RT中获益，获得CR，从而改善长期预后。因此，对于在化疗后未能达到CR的患者，巩固RT可能仍有其适应症。这些发现为临床实践提供了重要的指导，支持在特定患者群体中采用个体化治疗策略。

参考文献：

Outcomes of limited stage primary bone diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: a multicenter, retrospective study. Haematologica. 2024 May 1;109(5):1439-1444. doi: 10.3324/haematol.2023.283210