【2024ASCO】MANIFEST-2 3期研究：Pelabresib+芦可替尼治疗JAKi初治MF患者的最新安全性和疗效数据

患者纳入标准：DIPSS评分≥INT-1、血小板计数≥100 × 10⁹/L、脾脏体积≥450 cm³、有≥2种症状且平均评分≥3分或总症状评分(TSS)≥10分(MFSAF v4.0)、外周血原始细胞计数<5%、ECOG PS≤2分。患者按1:1随机分组，接受PELA或PBO (QD，连续14日，共21日)联合RUX (BID，共21日[1个周期])治疗。

主要终点是第24周时脾脏体积相对于基线缩小≥35% (SVR35)。次要终点包括第24周时TSS的绝对变化和TSS较BL降低≥50% (TSS50)，以及安全性。其他终点包括血红蛋白(Hb)应答(在前12周内未输血时较基线平均增加≥1.5 g/dL)、红细胞输注数量和骨髓纤维化(BMF)程度。

截至2023年8月31日，430例患者被随机分组。在第24周，PELA+RUX组和PBO+RUX组分别有65.9%(141/214)和35.2% (76/216)(p<0.001)的患者实现SVR35。在任何时间点SVR35的应答率分别为80.4%(172/214)和50.0% (108/216)；治疗12周时，有效率分别为80%(137/172)和63% (68/108)；分别有83.7%(144/172)和79.6%(86/108)的患者在治疗截止时仍维持应答。

在24周时，TSS绝对值的平均变化为-15.99 (SE 1.028)和-14.05 (SE 0.986) (p=0.0545)，TSS50为52.3%(112/214)和46.3% (100/216)(p=0.216)。在SVR35和TSS50患者中，PELA+RUX组(40.2%[86/214])与PBO+RUX组(18.5%[40/216])的差异是PELA+RUX组的2倍。

PELA+RUX组和PBO+RUX组的Hb应答率分别为10.7%(23/214)和6.0%(13/216)，平均Hb水平差异维持至48周。贫血(基线Hb<10 g/dL)患者中，Hb应答率分别为16.4%(11/67)和14.1%(10/71)。治疗前24周，两组红细胞输注率分别为30.8%(66/214)和39.8%(86/216)。BMF改善≥1级的患者比例分别为38.5%(40/104)和24.2%(24/99)(OR 2.09; p=0.019)。

在评估安全性的426例患者中，PELA+RUX组与PBO+RUX组最常见的治疗中出现的不良事件(≥20%)包括贫血(43.9% vs 55.6%[≥3级，23.1% vs 36.4%])、血小板减少(32.1% vs 23.4% [9% vs 5.6%])、血小板计数减少(20.8% vs 15.9% [4.2% vs 0.9%])和腹泻(23.1% vs 18.7% [0.5% vs 1.4%])。

与PBO+RUX相比，PELA+RUX在JAKi初治的MF患者中能显著、持久地减少脾脏肿大，并有减少TSS的趋势，在第24周时还能改善贫血和BMF，解决了MF的关键特征。研究结果支持了MF联合疗法的潜在模式转变。

临床试验信息：NCT04603495。