【文献速递】依库珠单抗治疗高危造血干细胞移植相关的血栓微血管病的前瞻性多中心研究

造血干细胞移植（HCT）相关的血栓性微血管病（TA-TMA）在接受移植的儿童和年轻成人中发生率为20%至30%，其中约一半的患者会发展为多器官功能障碍综合征（MODS），如果不及时治疗，通常是致命的。高危TA-TMA（hrTMA）的HCT患者表现出高风险的疾病标志（补体sC5b-9升高）和随机尿蛋白/肌酐比率（rUPCR）升高，最终由于MODS导致预后不佳。TA-TMA影响小血管内皮，导致MODS，可能表现为肾衰竭、心衰和肺损伤的肺动脉高压、多发性浆膜炎、肠缺血，有时伴有坏死。

回顾性文献一致报告hrTMA/MODS的80%至90%以上的死亡率，大多数患者在TA-TMA诊断后6个月内死亡。在既往对100例HCT患者进行的TA-TMA筛查使用相同的诊断和风险分层标准的前瞻性观察性研究中（历史对照），研究者报告了未接受TA-TMA靶向治疗的hrTMA/MODS患者的整体存活率为9%，在hrTMA诊断后6个月仅有18%存活。

近期关于TA-TMA的研究揭示了TA-TMA的发病机制和遗传易感性，增强了对这一重要HCT并发症的认识，并有助于确定新的治疗靶点。具体来说，许多hrTMA患者发展为MODS是由于组织损伤导致的内皮损伤介导的补体活化。这一认识让依库珠单抗成为靶向TA-TMA治疗的有效措施。依库珠单抗是一种单克隆抗体，特异性地结合补体蛋白C5，抑制其裂解为C5a和C5b，从而阻止了组织损伤的终末补体复合物C5b-9的生成。

既往使用依库珠单抗治疗hrTMA的初步经验显示了显著的生存率改善，但目前缺少以系统性、前瞻性的方式进行研究。研究者在3个筛查TA-TMA的儿童HCT中心进行了一项前瞻性的多中心研究，使用依库珠单抗治疗hrTMA。该研究的目标是通过早期的靶向干预，提高患者生存率。研究结果表明，与未接受任何靶向补体阻断治疗的hrTMA患者相比，接受依库珠单抗治疗的hrTMA患者的预后显著改善。相关研究结果发表在Blood杂志上，先介绍如下。

在辛辛那提儿童医院医学中心、洛杉矶儿童医院和费城儿童医院这三家大型儿童HCT中心，开展了一项前瞻性的单臂多中心研究。既往研究显示，尽管hrTMA进行了前瞻性筛查，但未接受任何靶向治疗的患者死亡率超过80%。因此，研究者认为在伦理上不可行纳入未接受治疗的对照组进行随机研究。

纳入标准包括任何年龄的儿童和青少年，进行异基因或自体HCT，并具有组织学或临床诊断的hrTMA。排除标准包括对研究药物已知的过敏反应、未解决的严重脑膜炎球菌感染或进行性严重感染，以及先前接受过任何补体阻断剂的治疗。

研究者假设，早期使用补体阻断剂依库珠单抗会使HCT的hrTMA患者的存活率翻倍。与既往前瞻性筛查未接受治疗的历史对照相比，其存活率在hrTMA诊断后6个月为18%。主要终点是hrTMA诊断后6个月的存活率。次要终点包括：（1）hrTMA诊断后6个月和HCT后1年MODS的累积发生率；（2）与历史对照组相比的1年非复发死亡率；以及（3）实时评估依库珠单抗的PK/PD。研究治疗方案包括长达24周的依库珠单抗治疗（见图1）。

研究总共纳入了23例患者，其中2例不可评估：1例在研究期间出现白血病复发，但hrTMA已解决并存活；另1例在接受4次药物剂量之前因腺病毒性肺炎（经尸检证实）而死亡。

表1总结了21例可评估患者的基线特征。大多数患者为18岁以下的白种儿童，正在进行第一次HCT。三分之一的患者正在接受第二次或第三次HCT。5例儿童接受了自体移植，其中4例接受了卡铂、依托泊苷和甲氨蝶呤化疗方案治疗神经母细胞瘤，这是一种已知的高危内皮损伤方案。大多数异基因HCT受者（68.8%）在全相合干细胞移植后接受了骨髓毒性方案（71.4%），并使用钙调神经酶抑制剂（CNI）为基础的移植物抗宿主病（GVHD）预防（75%）。所有研究患者在HCT之前肾功能正常，没有蛋白尿，sC5b-9水平正常。

表1 纳入并可评估患者的基线特征

hrTMA诊断的中位时间是HCT后的22天。11例患者符合所有7项TA-TMA诊断标准，8例符合6项标准，2例符合5项诊断标准。所有患者均出现MODS，涉及的器官中位数为4。住院天数中位数为71天。12例患者接受了CNI（环孢素[CSA]，n=11；他克莫司，n=1），4例患者接受了T细胞去除的移植物用于GVHD预防。急性GVHD发生在7例患者中（38%）：其中3例患者在hrTMA诊断之前发生，4例在hrTMA诊断后发生。总体GVHD等级如下：4级（n=2），3级（n=1），2级（n=2），1级（n=2）。

依库珠单抗在hrTMA诊断后中位数2天开始使用。每例患者平均接受了20次剂量。13例患者调整了依库珠单抗的剂量以保持治疗药物的浓度。由于接受了血浆置换，2例VOD患者接受了额外的依库珠单抗剂量。依库珠单抗耐受良好，没有出现与药物相关的不良事件。在疗程结束后，依库珠单抗在血液中的清除中位数为28天，CH50在中位数28天后恢复到正常水平。

在研究的主要终点方面，21例研究患者中，有15例（71%）在hrTMA诊断后6个月存活（P<0.0001；见图2A）。图2B显示了接受依库珠单抗治疗的21例hrTMA研究患者的存活概率，以及研究者的历史对照组（这些hrTMA患者未接受任何有针对性的干预措施）。研究的次要终点已经实现，治疗组1年HCT后的生存率为62%（见图2C），而历史对照组的1年生存率为16.7%。

图2 hrTMA患者的生存预后

在hrTMA诊断后的6个月内，有6例患者死亡。死亡原因包括GVHD（肝脏，n=1），MODS/GVHD（胃肠道/肝脏，n=1），MODS/腺病毒感染（n=2），急性呼吸衰竭，原因不明（n=1），和VOD（n=1）。在HCT后6个月至1年之间，有2例患者死亡；死亡原因是MODS/GVHD（胃肠道，n=1）和MODS（n=1）。

治疗后6个月内，67%（14/21）的患者实现了缓解：10例（48%）为完全缓解（CR），4例（19%）为部分缓解（PR）。33%（7例）的患者被判定为无反应（NR）。除1例死亡患者外，其他死亡患者死亡时rUPCR均>1 mg/mg，而有2例非幸存者死亡时sC5b-9仍然升高。

次要研究终点是评估hrTMA诊断后6个月和HCT后1年MODS的累积发生率。hrTMA诊断后6个月，共有15例患者（71%）存活，其中4例（26.7%）存在残余器官损伤，包括1例患者出现肺功能衰竭，2例患者出现维持性透析的慢性肾损伤，以及1例患者出现肠道TMA/GVHD和透析性肾功能衰竭。在hrTMA诊断后的6个月内，仍有3例患者继续接受透析治疗。其余的15例患者中有12例（80%）恢复了肾功能。受影响的患者的肺动脉高压、心脏功能障碍和浆膜炎均得到缓解。中风的研究患者神经症状恢复。1例患者在6个月评估时间点仍然存在肠道TMA/GVHD，并需要透析治疗，9个月后死亡。其他幸存者的胃肠道都恢复了。

在感染方面，依库珠单抗治疗期间，有7例患者（33%）共计发生了12次血流感染。没有因血流感染导致死亡。所有患者每周接受对巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒和BK病毒的筛查。在hrTMA诊断前，有12例（57%）患者出现了病毒血症，其中8例患者感染了1种以上的病毒。仅有1例患者在hrTMA诊断后30天出现了新的BK病毒/巨细胞病毒血症。腺病毒性肺炎是2例患者死亡的一个原因（1例尸检证实），这2例患者在hrTMA诊断前就已经患有腺病毒血症。有2例患者在接受依库珠单抗治疗期间出现了白念珠菌血症，这2例患者均有长期免疫抑制下的肠道GVHD。

参考文献：

A prospective multi-institutional study of eculizumab to treat high-risk stem cell transplantation-associated TMA. Blood. 2024 Mar 21;143(12):1112-1123. doi: 10.1182/blood.2023022526

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