【文献速递】FLT3-ITD突变AML患者移植后是否均需吉瑞替尼维持治疗？

FMS样酪氨酸激酶3基因内部串联重复序列（FLT3-ITD）突变是急性髓系白血病（AML）中常见的突变类型，FLT3-ITD突变阳性AML患者常规化学治疗预后差，复发率高。在首次缓解期进行异基因造血干细胞移植（HCT）是标准治疗方法。

美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南建议在HCT后使用FLT3抑制剂进行维持治疗，以减少复发风险。该建议基于索拉非尼和米哚妥林的小规模随机试验的结果。然而，这一做法存在争议。FLT3抑制剂治疗可能具有毒性，且由于不良事件（AEs）往往需要中断或停止治疗。对于在首次缓解期接受HCT的FLT3-ITD AML患者，当前诱导治疗标准的问题在于维持治疗的FLT3抑制剂是否能使其获益超过毒性的风险。

HCT前后微小残留病灶（MRD）能高度预测患者预后。由于FLT3-ITD突变在疾病过程中表现出明显的不稳定性，既往未被认为是有用的MRD标志，但最近的数据表明情况并非如此。使用PCR和NGS的高灵敏度检测方法能够检测到缓解期患者体内低水平的FLT3-ITD突变，且回顾性研究表明这些突变的存在与复发相关。

吉瑞替尼是一种强效、耐受性良好的口服FLT3抑制剂，被批准用于复发或难治性FLT3突变AML的单药治疗。该项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验旨在确定（1）在首次缓解期接受HCT的FLT3-ITD AML患者中，HCT后吉瑞替尼维持治疗是否能获益，以及（2）FLT3-ITD MRD检测是否能用于识别获益患者。相关结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志上，现介绍如下。

符合条件的患者为FLT3-ITD AML成年患者，在不超过两轮强化治疗后达到首次缓解，并计划在缓解后1年内进行异基因HCT。患者在HCT前登记，并获取骨髓（BM）样本以确认缓解和进行MRD分析。患者在HCT后30至90天之间被随机分配接受安慰剂或每日120 mg的吉瑞替尼治疗，为期24个月。随机分配前再次获取BM样本以确认持续缓解和进行MRD分析。随机分配为双盲设计，治疗组和安慰剂组按1:1的比例随机分配。

主要终点是由盲终点评审委员会（BERC）评估的无复发生存期（RFS）。总生存期（OS）是关键次要终点。其他次要终点包括非复发死亡率（NRM）、MRD对吉瑞替尼和安慰剂组RFS和OS的影响，以及吉瑞替尼与安慰剂在有和无MRD患者中的影响。

图1 研究流程

患者的基线信息在表1中展示。共使用了超过30种不同的预处理方案。在356例患者中，350例（98%）在HCT前提供了用于MRD分析的骨髓样本，347例（97.5%）在HCT后（随机分配前）提供了样本。在75例（21.1%）患者中，HCT前检测到MRD水平为≥1×10⁻⁴；在164例（46.1%）患者中，HCT前检测到的MRD水平为≥1×10⁻⁶。HCT后，在71例（19.9%）患者中检测到MRD，水平为≥1×10⁻⁶，其中包括16例（4.5%）HCT后检测到MRD但HCT前未检测到的患者。因此，共有180例（50.6%）患者在围HCT期检测到MRD。

表1 纳入研究患者的基线信息

图2 生存、复发和非复发死亡率（ITT人群）。

A无复发生存期；B吉瑞替尼组和安慰剂组的总体生存率；C吉瑞替尼组与安慰剂组的累积复发发生率，以及D非复发死亡率。

MRD水平达到1×10⁻⁶或更高与RFS和OS降低相关（见图3A和3B），不论治疗组。如果患者在HCT前或HCT后检测到MRD，并且接受吉瑞替尼治疗，则其RFS显著改善，而两组中MRD阴性患者的RFS相似（见图3C和3D）。对于HCT前检测到MRD（P=0.0105）、HCT后检测到MRD（P=0.0143）或HCT前或HCT后检测到MRD的患者（P=0.0065），都是如此。同样，如果接受吉瑞替尼治疗，HCT前或HCT后MRD水平达到1×10⁻⁶或更高的患者的OS也有所改善，尽管这并未达到统计学意义（P=0.0731）。

图3 微小残留病灶对无复发生存率的影响（ITT人群）

A根据MDR阳性与阴性分层的无复发生存率；B根据MDR阳性与阴性分层的总体生存率；C根据治疗组分层的无复发生存率（MRD阳性）；根据治疗组分层的无复发生存率（MRD阴性）

对于HCT前接受FLT3抑制剂的患者（60%），吉瑞替尼相比安慰剂提供了RFS的显著获益（P=0.0436），尽管在HCT前是否接受FLT3抑制剂的患者中检测到HCT前MRD的比率（48.3% vs 52.1%）没有差异。接受MAC预处理的患者相比接受减低剂量预处理（RIC）的患者，无论MRD状态如何，OS都有所改善（P=0.0027）。亚组分析显示，根据地理区域的不同，结果有所差异。在北美，吉瑞替尼组表现出明显的获益；在亚洲及世界其他地区（ROW），获益较小；在欧洲，吉瑞替尼组有轻微的负面影响（见图4）。

图4 根据地理区域按治疗组别划分的无复发生存率

A北美（美国和加拿大）；B欧洲（希腊、比利时、法国、西班牙、意大利、英国、丹麦、波兰、德国）；C亚太地区及其他地区（日本、韩国、台湾、澳大利亚、新西兰）；D来自三个区域（NA、EU和ROW）安慰剂组的无复发生存率

在安全性方面，安全性分析集包括178例接受吉瑞替尼和177例接受安慰剂的患者。在吉瑞替尼组中，178例患者中有94例（52.8%）完成了24个月的维持治疗，而安慰剂组的177例患者中有96例（53.9%）完成了治疗。在吉瑞替尼组中，有33例（18.5%）患者出现了治疗后发生的Ⅱ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病（aGVHD），而安慰剂组中有36例（20.3%）（P=0.6157）；治疗后发生的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）在吉瑞替尼组中为93例（52.2%），安慰剂组中为75例（42.4%）（P=0.181）。

在吉瑞替尼组中有146例（82%）患者出现了治疗后发生的≥Ⅲ级不良事件（TEAEs），而在安慰剂组中有94例（53.1%）患者。与安慰剂组相比，吉瑞替尼组中的治疗后发生的骨髓抑制和感染更常见，骨髓抑制是提前退出治疗的最常见原因。表2列出了发生在5%或更多患者中的≥Ⅲ级TEAEs。

表2 不良事件统计

研究数据表明，吉瑞替尼相对于安慰剂在提高RFS方面并未达到预先设定的显著水平。然而，与试验前的假设一致的是首次缓解后进行HCT的FLT3-ITD AML患者，在HCT前后检测到FLT3-ITD MRD的患者受益于吉瑞替尼的维持治疗。相比之下，处于深度缓解状态的患者未从维持治疗的吉瑞替尼中受益，因此不必要地暴露于其潜在的毒性之下。

研究者的研究结果确实推翻了这一假设：即所有FLT3-ITD AML患者都应该在HCT后接受FLT3抑制剂治疗。总的来说，研究者发现使用吉瑞替尼进行HCT后维持治疗确实对FLT3-ITD AML患者有益，但仅适用于HCT前后检测到FLT3-ITD MRD的患者。与此同时，研究者验证了FLT3-ITD突变作为MRD的有效标志物的实用性。

参考文献：

Gilteritinib as Post-Transplant Maintenance for AML With Internal Tandem Duplication Mutation of FLT3. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1766-1775. doi: 10.1200/JCO.23.02474 Epub 2024 Mar 12.

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