Garsorasib后线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效及安全性

85%的非小细胞肺癌患者在诊断时处于晚期，整体预后较差。9.8%~11.7%的患者携带KRAS基因突变，其中2.89%~4.3%的患者携带KRAS G12C突变这一亚型。由于该突变的特殊蛋白结构，既往认为该突变无法成药，但随着switch II结合口袋的发现，部分小分子抑制剂，包括sotorasib以及adagrasib已被FDA批准用于后线治疗携带G12C突变亚型的非小细胞肺癌患者。Garsorasib可与KRAS G12C共价结合。前期体外及体内实验发现，该药口服具有较高的生物利用度及较好的中枢神经系统活性。在I期剂量爬坡及队列拓展研究中，纳入的79例患者耐受性良好且展示了较好的抗肿瘤活性，ORR为41%，DCR为92%，中位PFS、中位DOR分别为8.2个月和7.1个月，95%的患者出现治疗相关不良反应，但多数为1~2级。3级以上最常见的不良反应为肝功能损伤和胃肠道事件。本研究报道了推荐给药剂量下，Garsorasib治疗这部分患者的II期临床研究数据。

这是一项多中心、开放标签、II期、单臂临床研究，旨在评估Garsorasib后线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。研究纳入年龄大于等于18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带KRAS G12C突变且具有至少一个可测量病灶，PS评分0~1分。患者既往接受过含铂双药治疗及免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展。不稳定脑转移、存在其他驱动基因突变、14天或3个半衰期内接受过其他抗肿瘤治疗的患者排除入组。符合入组标准的患者接受600mg，口服，每日两次的研究药物治疗，每21天为一个周期，治疗持续进行，直至疾病进展出现、不可耐受毒性反应或撤销知情同意。前8个周期每两周期进行一次疗效评估，随后每三周期进行一次疗效评估。KRAS G12C突变基于PCR法进行检测，同时研究还收集患者PD-L1表达水平及TP53等共突变状态，主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括DOR、DCR、PFS、OS及安全性等。

从2022年6月至2023年5月，共计225例患者接受筛查，123例患者纳入研究，中位随访时间7.9个月，中位治疗持续时间6.9个月，67%的患者终止治疗，其中，疾病进展为最常见的原因。全组患者中位年龄64周岁，88%的患者为男性，50%的患者既往接受过两种或以上抗肿瘤药物治疗。全组患者ORR为50%，包括1例患者出现CR，DCR为89%。90%的患者出现不同程度的病灶缩小。中位至响应出现时间为1.4个月，中位响应持续时间为12.8个月， 12个月DOR率为53%。亚组分析并未发现PD-L1表达水平或共突变状态与患者ORR有关。