晚期非小细胞肺癌患者在循环肿瘤DNA检测指导下的靶向治疗降级随机临床试验

靶向治疗显著改善了驱动基因变异阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效和预后，证明了其作为标准一线治疗的合理性。尽管如此，几乎所有患者都不可避免地对靶向治疗产生耐药性。一种常见的治疗策略包括确定耐药机制并开始另一种针对耐药机制的治疗（例如，EGFRT790M）。几项随机临床试验表明，无论寡转移性NSCLC患者的治疗方案和突变状态如何，局部治疗都可能有益。此外，根据RECIST1·1标准，局部治疗可以帮助患者达到无病状态，类似于完全缓解。这就提出了一个问题，即影像学没有检出病灶的患者暂停治疗是否合理。

对于需要长期持续治疗的完全缓解或长期稳定的疾病患者，停止治疗是医患期待的。停止治疗提供了一个治疗间歇期或所谓的药物假期，这减少了与药物相关的累积毒性作用和经济负担，从而改善了患者的生活质量，并可能延缓耐药性。该策略的可行性已在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的慢性粒细胞白血病患者中得到证实。对于实体瘤患者，随机3期试验表明，尽管在总生存期方面没有临床意义的差异，但停止TKI治疗可能会导致疾病快速进展。因此，有必要探索新的停止治疗方法，以比较持续治疗的生存获益和负面影响。一些研究建议使用适应性或间歇性治疗策略。

鉴于肿瘤通常通过影像学成像进行监测，因此需要可靠的预测因素来识别最有可能从治疗中断中获益的患者，并评估未检测到病灶的患者的治疗中断和恢复计划。在一项初步临床试验中，前列腺特异性抗原引导的适应性治疗转移性去势抵抗性前列腺癌策略显示出有希望的疗效。肿瘤生物标志物引导的晚期甲状腺癌适应性疗法目前正在2期临床试验（NCT03630120）中进行测试。新近数据表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）可以作为一种潜在的分子生物标志物来预测实体瘤的残留病灶，如果ctDNA检测不到，则接受根治性治疗的早期肿瘤的复发风险很低。在放射影像学检测到疾病进展3-6个月之前可能检出ctDNA。ctDNA分析通常用于评估治疗并检测转移性肺癌中的潜在耐药基因。研究者假设，对于无影像学病灶的晚期NSCLC患者亚群，血浆ctDNA可能有助于检测潜在的微小残留病（MRD）。在这项初步研究中，研究者旨在评估血浆ctDNA是否可以作为一种有用的生物标志物，用于指导具有驱动因素变异的NSCLC患者的适应性降级靶向TKI治疗。

这项前瞻性非随机试验于2020年6月3日至2022年7月19日在单中心进行，纳入了60名晚期NSCLC患者，这些患者有驱动基因变异，在TKI和LCT后影像学检查没有发现病灶，中位（范围）随访时间为19.2（3.8-29.7）个月。数据分析于2022年12月15日至2023年5月10日进行。这些患者停止TKI治疗，每3个月进行一次随访，在疾病进展或检出ctDNA或癌胚抗原（CEA）水平升高（以先出现者为准）重新开始治疗，直至这3个指标重新变为阴性。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率、到下一次治疗时间和总生存期。

研究发现，在60名患者中位年龄为55岁（21-75），33名（55%）为女性，主要终点PFS为18.4（12.6-24.2）个月，中位治疗中断时间为9.1（1.5-28.1）个月。14例患者在中位治疗中断20.3（6.8-28.1）个月仍然处于治疗暂停状态；31例患者由于检出ctDNA或癌胚抗原（CEA）水平升高接受再治疗，这些患者的中位PFS为20.2（95%CI，12.9-27.4）个月，中位治疗中断持续时间为8.8（1.5-20.6）个月；15例患者由于影像学进展接受再治疗，PFS为5.5（95%CI，1.5-7.2）个月。对于所有受试者，TKI再治疗缓解率为96%，到下一线治疗的中位时间为29.3（95%CI，25.3-35.2）个月，总生存期数据不成熟。

这是第一项提供证据表明，由ctDNA指导的适应性降级TKI治疗策略对于某些携带驱动基因变异的NSCLC患者亚群是可行的。我们的研究结果表明，至少有75%的驱动基因交替患者可以从这种药物假期策略中受益。

多项研究支持NSCLC患者在积极的局部治疗后可能获得长期生存。一项研究报道了患者接受跨线TKI联合LCT治疗具有驱动基因变异和寡转移的NSCLC，PFS为20.6个月。另一项研究显示，12例接受EGFRTKI和LCT的患者的PFS为36个月。与之前的标准连续TKI治疗相比，本文作者提出了ctDNA引导的适应性降级治疗策略，证明了PFS为18.4（95%CI，12.6-24.2）个月。考虑到入组前TKI治疗的持续时间（12个月）和再治疗后的持久反应，推测适应性TKI降级治疗策略可能产生与这些研究相似或更有利的结果。

本研究发现，23%的患者没有出现影像学进展或ctDNA阳性或癌胚抗原升高，他们可以达到20.3（6.8-28.1）个月的治疗间隔。这些患者没有接受持续TKI治疗。这很重要，因为连续TKI治疗是目前临床实践中治疗这些患者的标准方法。本研究结果提示存在惰性表型患者的一个子集，他们可能从适应性降级治疗策略中受益。

先前的研究表明，与单独成像相比，ctDNA分析和放射成像的结合可以改善NSCLC潜在进展的早期检测。本研究中，超过一半（46名患者中的26名）的再治疗是由ctDNA检测指导的。在再治疗后3个月进行二代测序分析，在这些患者的几乎所有血浆样本中都检测不到ctDNA（96%;26例患者中有25例）。因此推测这种再治疗是有效的。这部分患者的PFS为20.2个月。在基于ctDNA的分子生物标志物的指导下接受TKI治疗的患者的PFS令人鼓舞。此外，适当的降级策略为患者提供了治疗休息时间。这些患者的中位累积无治疗间隔为8.8个月。尽管在这项单组研究中没有进行正式比较来评估治疗毒性作用或生活质量，但可以接受的是，适应性降级治疗策略可能会减轻经济负担、减少毒性作用并改善生活质量。

当治疗停止时，再程治疗疗效是一个重要的问题。先前的研究表明，治疗中断不会影响再治疗的有效率，本研究有效率为96%，表明治疗中断不会影响先前TKIs再治疗的疗效。这些结果表明，患者在接受临时治疗后不会出现不良结局的风险增加。

这项非随机试验的结果表明，这种适应性TKI降级治疗策略对于LCT后影像学无肿瘤病灶的NSCLC患者是可行的。