2型炎症过程中的神经免疫相互作用：特应性疾病的症状、机制和治疗靶点

✦ AD和PN是以剧烈瘙痒和瘙痒-抓挠循环为特征的慢性炎症性皮肤病，患者常伴有皮肤瘙痒、睡眠障碍和生活质量受损，但两种疾病存在差异：AD是一种复发-缓解型2型炎症性疾病，以红色、鳞屑状、渗出性和结痂性皮损为特征，同时伴有皮肤感染和间歇性复发的风险。相反，PN是一种伴/不伴特应性2型免疫失调的慢性瘙痒性疾病。除了持续6周或更长时间的剧烈瘙痒外，PN还具有稳固纤维化性质的、离散的丘疹结节病变。一般认为AD是继发于瘙痒的原发性炎症性皮肤病，而PN可能由感觉神经元功能障碍引起，其导致的瘙痒与刺激神经元的瘙痒原无关，但瘙痒原会因剧烈搔抓造成的皮肤机械性损伤，从而引起继发性的纤维化丘疹结节病变。

✦ AD和PN的慢性瘙痒主要通过非组胺类的介质诱导，而2型炎症细胞因子可以通过多种方式激活非组胺能的瘙痒。

✦ 单克隆抗体（mAb）度普利尤单抗和曲罗芦单抗已在多个国家获批用于治疗AD。阿布昔替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼等Janus激酶抑制剂（JAKi）也已被批准用于AD的治疗。曲罗芦单抗可通过与IL-13结合改善中重度AD患者的体征和症状。多项随机、安慰剂对照临床研究表明，度普利尤单抗可改善中重度AD婴儿、儿童、青少年和成年患者的临床体征和神经免疫炎症诱导的症状（包括瘙痒）。此外，近期美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了度普利尤单抗用于治疗PN。而单克隆抗体nemolizumab是一种抗白介素（IL）-13受体1的mAb，已在日本获批用于治疗其他疗法无效的AD相关瘙痒，被证明对AD和PN均有活性。

✦ 哮喘是一种以气流阻塞、黏液生成增多、气道炎症和高反应性为特征的慢性呼吸道疾病。2型炎症在哮喘中起关键作用：关键驱动因子IL-4、IL-5和IL-13可促进平滑肌收缩、基底膜增厚、嗜酸性粒细胞增多、杯状细胞增生和黏液生成，进而导致气道阻塞和组织重塑。

✦ 与AD和PN瘙痒-抓挠循环中的双向神经免疫相互作用相似，哮喘中的神经免疫相互作用可能使气道炎症和感觉病变持续存在。

✦ 已有6种生物制剂被批准用于治疗哮喘：奥马珠单抗、美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、本瑞利珠单抗、tezepelumab和度普利尤单抗。靶向IgE的人源化mAb奥马珠单抗在多项临床研究中均改善了哮喘患者的体征和症状。靶向IL-5的美泊利珠单抗和瑞利珠单抗，以及靶向IL-5受体的本瑞利珠单抗均可抑制IL-5通路，在成人和青少年重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的临床研究中发现三者均可降低哮喘恶化率，并具有良好的耐受性。靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的tezepelumab在一项长期、随机、安慰剂对照的扩展研究中可持续降低哮喘恶化率长达104周。抑制IL-4和IL-13信号传导的度普利尤单抗，在中重度哮喘患者的临床研究中可降低哮喘恶化率、改善患者肺功能并减少口服皮质类固醇的使用（特别是在嗜酸性粒细胞性哮喘和/或部分呼出气一氧化氮分数升高的患者中）。鉴于嗜酸性粒细胞在哮喘中的神经免疫相互作用，阻断IL-4、IL-5、IL-13和TSLP或可改变此类作用，从而影响哮喘的部分潜在病理生理机制。

✦ CRSwNP是一种累及鼻黏膜和鼻窦的慢性炎症性疾病，临床表现包括鼻塞、鼻漏/鼻后部滴漏、面部疼痛/头痛和嗅觉受损等。嗅觉功能障碍在CRSwNP患者中较为常见，其机制涉及2型炎症反应后嗅觉黏膜的变化、神经上皮细胞水肿导致的突触传递中断，以及嗅裂中的气流减少等多个方面。

✦ CRSwNP具有明显的2型炎症特征，对鼻息肉患者黏膜组织的研究（以及其他使用慢性鼻窦炎小鼠模型的研究）表明T细胞活跃且数量增加；鼻息肉被嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞浸润；发生2型免疫极化并伴有IL-4、IL-5、IL-13和IgE水平升高。释放的炎症介质可触发嗅觉黏液高度分泌，进而影响嗅觉神经元的活动。

✦ 近期研究表明，生物制剂或可改善与CRSwNP相关的嗅觉变化。目前有3种生物制剂被批准治疗CRSwNP：奥马珠单抗、美泊利珠单抗和度普利尤单抗。奥马珠单抗可在临床和内镜方面改善CRSwNP患者症状（包括嗅觉）。美泊利珠单抗在一项3期研究中改善了CRSwNP患者的鼻塞症状，并且适度改善了患者的嗅觉。度普利尤单抗在3项3期研究中可减少鼻息肉大小、减轻症状严重程度、改善CRSwNP患者的嗅觉和生活质量，并表现出良好的耐受性。此外，度普利尤单抗还可迅速改善患者的嗅觉。

✦ EoE是一种慢性食管炎症性疾病，成人的主要症状为吞咽困难和食物嵌塞，婴儿和儿童为发育迟缓、喂养困难和呕吐。上述症状与食管神经控制失调和炎症导致的组织重塑一致。

✦ EoE以2型炎症为特征，2型炎症可使食道伤害感受器（nociceptor）敏化，引起疼痛和运动功能障碍，最终导致组织重塑。暴露于食物相关抗原后，食管上皮分泌TSLP和IL-33，导致辅助型T细胞2释放IL-4、IL-5和IL-13。

✦ 食管组织中嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润的增加可能增强迷走神经感觉神经元对酸的反应，进而造成屏障功能障碍和上皮通透性受损。

✦ 在临床研究中，靶向IL-5通路的美泊利珠单抗和瑞利珠单抗已被证明可减少EoE患者食管组织中的嗜酸性粒细胞数量，但对症状的影响较小。此外，靶向唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素8（siglece-8）的lirentelimab可减少嗜酸性粒细胞计数，但未能改善EoE患者的症状。同时，抗IL-13 mAb QAX576和RPC4046，以及抑制IL-4和IL-13信号传导的度普利尤单抗等靶向IL-13的药物已产生了积极的结果，其中，度普利尤单抗作为FDA批准的首个治疗EoE的药物，可降低食管组织上皮内嗜酸性粒细胞的计数峰值，并改善EoE患者的临床、组织学和内镜评分。

在2型炎症性疾病中，神经免疫相互作用、炎症通路和感觉病变之间存在多种联系。2型炎症可促进神经和免疫效应因子及其相互作用的改变，从而导致AD、PN、哮喘、CRSwNP和EoE中的感觉和自主神经功能障碍。神经免疫相互作用可能会使这些疾病的炎症和感觉病变永久化。

需要进一步研究以了解慢性、持续性炎症及其相关的感觉病变在2型炎症性疾病中的神经免疫机制，这将有助于为患者制定新的治疗策略。

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采编来源：Kim B, Rothenberg ME, Sun X, et al. Neuroimmune interplay during type 2 inflammation: Symptoms, mechanisms, and therapeutic targets in atopic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2024;153(4):879-893. doi:10.1016/j.jaci.2023.08.017

#AD：Atopic Dermatitis，特应性皮炎

#PN：Prurigo Nodularis，结节性痒疹

#Asthma：哮喘

#CRSwNP：Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps，慢性鼻窦炎伴鼻息肉

#EoE：Eosinophilic Esophagitis，嗜酸性粒细胞性食管炎