成也联合，败也联合：优化放疗联合免疫治疗方案的必要性

本观点文章把PACIFIC 2临床试验和其他免疫检查点抑制剂 （ICIs）联合放疗 （RT）的研究放在一起进行了讨论，PACIFIC2研究的结果是阴性的。学者们认为，之所以同时使用ICIs和放化疗（CRT）的临床试验得到阴性结果，而同时使用ICIs和立体定向放疗（SABR）的临床试验得到了阳性结果，有两个生物学原因。他们讨论选择不同大小照射野和不同分割次数的免疫学后果，从而论证他们的假设。学者们强调需要对各种情况下RT产生的免疫反应进行更多研究，以便为未来的临床试验提供信息。

PACIFIC是一项针对III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者开展的3期试验，结果显示，同步CRT结束后无进展的患者，序贯度伐利尤单抗显著提高了无进展生存期（PFS）和总生存率（OS）。随后开展的随机3期PACIFIC-2试验同样纳入了III期不可切除NSCLC患者，不同于PACIFIC研究的是，在同步CRT同时就接受度伐利尤单抗治疗，同样在CRT后序贯度伐利尤单抗治疗。2023年秋季，阿斯利康宣布 PACIFIC-2未达到其PFS的主要终点，并报告同时接受度伐利尤单抗和CRT的患者感染率增加。

为什么PACIFIC试验取得了如此巨大的成功，而PACIFIC-2却未能达到其主要终点？仅是统计学差异，还是存在真正的生物学差异？答案可能在于将放疗作为免疫调节剂使用的时间和顺序。放疗诱导的PD-L1上调增强了肿瘤细胞对PD-L1抑制剂的反应，使抗PD-L1疗法在放疗后更有效。因此，PACIFIC试验惊艳的结果可能是治疗的顺序导致产生了最佳抗肿瘤免疫效果。T细胞对剂量低至0.5 Gy的放疗就非常敏感，发生细胞凋亡；抗PD-L1疗法，如度伐利尤单抗，重新激活耗竭的T细胞并促进T细胞肿瘤浸润，但循环中T细胞对放疗诱导的细胞凋亡最敏感。因此，同步常规CRT可能导致显著的循环T细胞死亡，而这些T细胞无法被同步使用的ICIs重新激活。

由于同样的原因，最近将ICIs与常规CRT相结合的许多其他试验均为阴性（表）。有趣的是，使用大分割或立体定向放疗（SABR）的临床试验表明，与 SABR同时开始 ICI 可能是促进抗肿瘤免疫的有效策略，作者认为有2个潜在的生物学原因可以解释为什么同时使用ICIs和传统CRT的试验是阴性结果，而同时使用ICIs和SABR的试验是阳性结果：

原因之一：照射野大小影响了被照射组织体积、血流池和引流淋巴结。在常规 CRT期间，在递送放疗增敏化疗药物同时，大量血池被照射，可诱发淋巴细胞减少。常规 CRT 通常包括受累引流淋巴结或亚临床疾病高风险淋巴结群。发生在引流淋巴结中的抗原呈递细胞和T细胞之间的相互作用对启动和维持抗肿瘤免疫反应至关重要。最近的一项临床前研究表明，选择性淋巴结照射可削弱全身对放疗和 ICIs治疗的反应。然而，在SABR中，仅治疗肿瘤主体和少量边缘，而对血池和引流淋巴结的微小照射量增加了免疫反应。

原因之二：与单次照射剂量相比，分割次数可能是放疗联合ICIs疗效的更重要预测因子，因为低至0.5 Gy 的照射剂量可以杀死循环T细胞。与较长疗程的常规分割放疗相比，SABR引起的放疗相关淋巴细胞减少更少发生。由于0.5 Gy的剂量足以杀死循环T细胞，并且所有临床相关剂量都大于1.5 Gy/次，因此每次照射的剂量可能不如分割次数重要。因此，SABR诱导的淋巴细胞减少较少，不仅因为治疗体积较小，还因为它分割次数少。在一项针对局部晚期胰腺癌的研究中，71.7%接受CRT的患者在开始放疗1个月后出现严重淋巴细胞减少（即淋巴细胞总数<500 个细胞/mm），而接受SABR的患者为13.8%。然而，需要注意的是，还必须考虑与放疗同时进行的细胞毒性化疗的淋巴细胞耗竭作用。

放疗野的大小、剂量、分割方案决定了放疗的生物学效应。同一照射野并不适合所有人，常规分次放疗（30Fx，1.8-2Gy/次）的生物学效应与在SABR（5Fx，8-10Gy/次）的生物学效应完全不同。从历史上看，这些变化被描述为生物有效剂量（BED）的差异，但 BED 没有描述照射剂量/分割次数对免疫反应的影响。当放疗与ICI联合使用时，除了考虑放疗类型及其BED外，还应考虑ICI（抗CTLA-4、PD-1或PD-L1）的选择、治疗的时机和顺序，以及治疗是同时进行还是序贯进行。

对于SABR来说，放疗和ICIs治疗时间和顺序可能不像传统CRT那样重要，因为当照射体积减少和分割次数较少时，放疗诱导的T细胞凋亡较少。因此，必须认识到放疗分割次数的选择很重要，这应该有助于指导确定放疗和 ICIs治疗的顺序。

需要更多的临床前和临床研究来阐明剂量和分割如何改变放疗的免疫调节作用。在未来，放射肿瘤学家和免疫学家合作，在试验设计中考虑这些问题，这将有助于进一步取得成功。