基于未成熟的生存数据获得上市批准的抗癌药物最终给总生存期带来获益了吗？

在评估新抗癌药物的有效性时，总生存期是最可靠的。过去，支持FDA批准癌症药物的临床试验主要以总生存期为主要终点。然而，尽管替代终点的改善与生存期没有可靠的相关性，但为缩短临床开发的时间以加快新抗癌药物的上市许可，监管机构越来越依赖疗效的替代指标，例如疾病进展（例如无进展生存期）或肿瘤缩小（例如缓解率）这些替代指标。

对替代终点的依赖导致大量新的抗癌药物因其对这些指标的改善而获得批准。当总生存期被纳入试验终点之一时，一旦新的抗癌药物显示出替代指标统计学上显著的改善，FDA 可能会批准该药物，即使临床研究仍在进行中。在这种情况下，总体生存率数据在 FDA 批准时就被认为是不成熟的，由于死亡人数太少，无法进行有意义的分析。例如，当 FDA 批准舒尼替尼用于治疗胃肠道间质瘤时，药物说明书上注明数据还不够成熟，无法确定总体生存获益。

FDA 基于正在进行的研究的替代终点的批准可能会使总体生存率评估情况复杂化。特别是，当试验的主要替代终点达到统计显著时，参与者通常会在疾病进展后从对照组切换到研究药物组。这种交叉在伦理上是合理的，因为参与者寻求获得具有替代终点益处的研究治疗。然而，参与者交叉导致意向治疗分析时的测量偏差和每个方案估计中的选择偏差，交叉可能会淡化观察到的药物对总体生存率的影响。同样，在停止指定治疗后获得后续抗癌治疗的机会可能在研究组之间不平衡。尽管存在多种分析方法来控制参与者交叉和后续处理，但其中一些方法很复杂，并且在不同的假设下可能会产生截然不同的结果；对于这些分析的使用也没有方法上的共识。

为了在临床实践中做出明智的治疗决策，对于在 FDA 批准时生存数据不成熟的药物，及时提供和准确传达总体生存的更新数据至关重要。这些数据可以在药品说明书中标注，药品说明书提供了批准药物的益处和风险的全面总结。此外，期刊出版物或临床试验登记处可以在批准后报告有关癌症药物总体生存获益的更新数据。

本研究目的是调查根据尚在进行中的研究的不成熟生存数据批准的癌症药物适应症是否以及何时能获得批准后更新的生存数据。更明确地说，研究目的是比较上市后说明书、期刊出版物和 ClinicalTrials.gov 记录中更新的成熟总体生存结果的时效性和可及性。此外，研究还探讨了获批上市后可能影响总生存率数据更新评估的相关因素。

在这项回顾性分析中，研究者根据不成熟的生存数据，检索了 Drugs@FDA，以确定 2001 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间批准的癌症药物适应症。研究者系统地收集了说明书 (Drugs@FDA)、期刊出版物 和临床试验注册 (ClinicalTrials.gov) 中有关批准后总体生存结果的更新公开数据。主要终点是在上市授权后（截至 2023 年 3 月 31 日）获得具有统计学意义的总体生存获益。此外，研究者还评估了说明书、期刊出版物和 ClinicalTrials.gov 记录中总体生存结果的可及性和时效性。

研究期间，FDA 向 223 种癌症药物适应症授予了上市许可，其中 95 种以总生存期作为终点。这 95 种适应症中有 39 种（41%）的生存数据不成熟。经过上市授权后至少 4·3 年的随访，通过修订的说明书或出版物获得其中38 种适应症 (38/39，97%)来自关键研究的进一步生存数据。关于总生存期的进一步数据显示，38 种适应症中有 12 种（32%）具有显著总生存获益，而 24 种（63%）适应症的总体生存率获益不显著。在初次批准后的中位 1·5 年 (IQR 0·8–2·3) 中，说明书或出版物中报告了总生存最终获益的统计学证据。获得统计学上不显著的总体生存结果的中位时间为 3·3 年 (2·2–4·5)。ClinicalTrials.gov 上提供的总生存率结果差异很大。

监管机构根据不成熟的生存数据批准新的癌症药物适应症的初衷是为了应对未被满足的临床需求，然而只有不到三分之一的基于未成熟生存数据批准的适应症在批准后的随访显示出统计学上显著的总体生存获益，而不同来源的上市后生存数据更新时效性和可及性存在明显差异，这凸显了需要提高报告标准。