实体瘤患者参加随机试验的获益和风险

患者为获得新疗法参加癌症临床试验，但是否能从中获益呢？本研究评估了 6 种实体瘤随机试验中分配至试验组的患者得到的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 获益。研究者在 ClinicalTrials.gov 上搜索了 2017 年至 2021 年间发布的研究药物试验结果。研究药物被定义为尚未获得FDA完全批准的药物，如果试验是随机的则被纳入。数据提取由 2 名独立评审员完成，研究者使用随机效应模型汇总数据。

研究纳入了128 项随机临床试验，涉及47050 名患者。PFS 的汇总风险比为 0.80（95% CI：0.75-至 0.85），表明试验组患者有统计学上的显著获益，相当于中位 PFS 优势为 1.25 个月（95%CI：0.80-1.68 个月）。OS 的汇总风险比为 0.92（95%CI：0.88-0.95），相当于总生存期增加 1.18 个月（95%CI：0.72-1.71 个月）。对照组患者发生严重不良事件的绝对风险为29.56%（95%CI：26.64%-32.65%），试验组患者的风险增加7.40%（95%CI：5.66%-9.14%）。

通过本研究可以发现，与对照组相比，试验组患者的 PFS 和 OS 中位值有望延长约 5 周。然而，PFS 或 OS 的获益可能会被分配到试验组产生的额外SAE 风险所抵消（RR为1.27），相当于试验组患者发生 SAE 的绝对风险增加了 7.40%。

除了估计随机癌症试验中分配到研究药物组的产生的生存优势之外，本研究结果还可能揭示所有参与临床试验患者（试验组+对照组）的获益。根据临床均衡原则，随机试验中的所有患者都必须接受标准治疗或者专家认为与标准治疗有竞争力的试验治疗。根据这一原则，粗略地说，分配到对照组的患者接受治疗的获益为零，因为如果他们选择不参加，他们可能在临床试验之外接受相同的标准治疗。如果患者主要为了提高生存率而参加随机试验，那么他们生存率获益的可能性将会因几乎一半的几率被分配到对照组而减少，最后大概每 20 名患者中有 1 名可能从临床试验收到生存获益。

本研究的结果接近理想结果：临床试验新疗法略好于对照组的目前标准治疗，这为临床试验继续寻求有希望的新疗法铺平了道路，而无需使对照组患者处于不利地位。一旦随机化导致的生存期获益具有明显临床意义上的差别，则表明患者在被分配到对照组或被排除在试验之外时将处于明确不利地位，因此会强化以下顾虑：要求制药公司提供高质量的安全性和有效性证据的监管程序是通过剥夺未参加试验的患者获得救生药物的机会来实现的。此外，随机化导致的明显生存优势会降低对随机化试验的接受度，因为如果患者能够确定他们进入对照组，他们可能更愿意退出试验。因此本研究所揭示的获益程度是理想的。

本研究的意义在于提示，总体而言，通过参加临床试验接受尚未获得 FDA 批准的试验疗法可能有微小的临床获益。最近报道称，在最终导致 FDA 批准新抗癌药物的试验中接受研究药物的患者的绝对 PFS 和 OS 获益分别仅为 3.3 个月和 2.8 个月。然而，从患者的角度，这些小小的获益是值得的。在考虑延长生存时间的时，应该同时考虑临床试验的风险和潜在获益。

本研究的局限性在于纳入的临床试验有异质性，而且前提假设是对照组采用了标准治疗，而事实并非如此。