抗体药物偶联物（ADC）药物治疗需要靶标匹配吗?

抗体药物偶联物 (ADC) 在癌症治疗中的出现引发了一些基本问题的争议，例如：癌症抗原表达是否会影响 ADC 疗效？肿瘤学中靶向药物的精准度通常是通过药物与其靶标的完美匹配来实现的。然而，ADC 并没有不断地基于这种模式进行开发。目前，一半用于治疗实体瘤的 ADC 已被批准仅用于匹配表达抗原的癌症，而许多 ADC的使用对是否表达匹配抗原并不要求。如果靶标没有表达，靶向药物还能起作用吗？

恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗是针对表达 ERBB2（以前称为 HER2）的癌细胞的靶向 ADC 开发的例证。德曲妥珠单抗将靶向性范式扩展到高 ERBB2 表达之外，挑战了这一概念。乳腺癌，无论 ERBB2 免疫组织化学 (IHC) 表达如何，德曲妥珠单抗在 ERBB2 扩增和 ERBB2 低肿瘤中疗效均优于标准化疗。然而，在胃癌中，根据 ERBB2 IHC 评分观察到ERBB2 IHC 评分 3+ 胃癌患者的 ORR 似乎高于 ERBB2 IHC 评分 2+ 的患者 (52.8%) 胃癌（28.6%），ERBB2-低的发生率最低（ERBB2 IHC 评分 1+ 胃癌的 ORR：9.5%），相当于中位无进展生存期 (PFS) 仅 2.8 个月。可见，量效关系可能保留了一些疾病特异性，最小量的抗原表达（“量子”水平）触发了活性；而在乳腺癌中，“量子”水平的抗原表达似乎超出了 IHC 可以可靠识别的范围，但在胃癌中，这样的“量子”可以通过 IHC 一致识别。目前还没有发现普遍规律，组织学可能不是最终决定因素，而是未知的分子决定因素。

此外，抗原分布模式可能非常重要。当恩美曲妥珠单抗用于新辅助治疗后，残留病灶中的 ERBB2 表达不能预测抗 ERBB 治疗的获益。然而，ERBB2 的空间表达很重要：当 ERBB2 的表达在原发性肿瘤中为局灶性时，总体预后似乎比中度至高度同质表达更差。抗原表达的分布（而不仅仅是其定量评估）可能决定 ADC 的治疗获益，支持其对生物标志物发现的价值。阐明具有跨膜扩散能力的有效载荷的新型 ADC 是否能够克服与肿瘤异质性相关的耐药性是一个科学问题。

TROP2 药物 sacituzumab govitecan 是基于抗原非依赖性方法开发的。TROP2 在癌症中广泛表达，在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中的表达率可高达 90%。基于大多数 TNBC 将为 TROP2 阳性的假设，关键临床试验 ASCENT 招募了晚期 TNBC 患者，不考虑TROP2 表达情况，从而为未经选择的患者提供了监管许可的用药机会。TROP2 表达的事后探索性分析揭示了明显的活性梯度。该研究使用了 H 评分，这是一种基于细胞表达强度和阳性癌细胞相对比例的 IHC 抗原量化方法。对于 H 评分低于 100 个癌症的肿瘤，ORR 为 22%，中位 PFS 为 2.7 个月，总生存期 (OS) 为 9.3 个月。对于中等水平（H 评分，100-200）和高水平 TROP2 表达（H 评分，200-300），ORR、PFS 和 OS 分别为 38% 和 44%、5.6 和 6.9 个月以及 14.9 和 14.2 个月。研究结果表明存在靶标依赖性效应。不过，该分析仅是事后分析，因此不影响 Sacituzumab govitecan 对未经靶标选择的患者的适应症许可：太晚了，没有影响。

另一项评估 sacituzumab govitecan 在激素受体阳性/ERBB2 阴性晚期 BC 中的应用的研究（Tropics02 试验）报告了类似的事后分析，这次分析显示，根据 TROP2 表达，ORR、PFS 和 OS 没有差异。该研究使用的 H 分数范围与 ASCENT 试验不同（即 <10、10-100、>100）。TROP2 表达评估不一致和缺乏标准化方法是评估剂量反应效应的主要限制。这是一个应寻求国际标准化和协调的领域，以避免限制剂量反应效应整体可解释性的自由裁量范围。

另一个关键示例是 Nectin-4 靶向 ADC enfortumab vedotin，该药物已获批用于治疗晚期、已接受治疗的尿路上皮癌，且无需根据靶标表达进行筛选。在关键的 3 期试验 EV-301 中，事后探索了 Nectin-4 表达与临床疗效间的相关性。对于 H 评分小于 150 的患者，ORR 为 20%，而对于 H 评分为 150 至 225 和高于 225 的患者，ORR 分别为 45.3% 和 46% (P =0 .046)。在 3 个亚组中，enfortumab vedotin 的疗效通常优于标准化疗（ORR：分别为 5.7%、5.4% 和 24%）。抗原表达似乎决定了获益的方向和程度，从而决定了药物的内在价值。

Mirvetuximab soravtansine 是一种抗叶酸受体α (抗 FRα) ADC，是根据其靶标的抗原表达而开发的。其设想是可能存在一个阈值——要么是极低的表达范围，在这个表达范围IHC 的分析性能变得太不可靠，和/或预期的治疗效益很小。SORAYA、MIRASOL、FORWARD-I 和 FORWARD-II 临床试验招募了 FRα 表达超过一定阈值的卵巢癌患者。在 FORWARD-II 中，FRα的IHC 评分+ 或更高为 75% 以上时、50% 至 74%时、25% 至 49%时的有效率分别为 48%、41% 和 36%，相应的 PFS 估计值为 9.7、6.9 和 8.6 个月。这些亚群的获益没有显著差异，但可能存在 FRα 的最低阈值——可能是“量子”水平，高于该量值时，治疗效果就可以观察到。

1. 对于致癌基因依赖的抗原，应报告基于抗原表达的疗效；适当时抗原表达应作为分层因素。

2. 对于不依赖致癌基因的靶点，无论如何都应假设剂量效应，并将其体现在临床试验中主要假设中。

3. 可根据致癌基因依赖程度和抗原表达考虑在一系列剂量水平上进行剂量优化；某些肿瘤可能在较低剂量下对 ADC 最敏感。

4. 应在探索性分析中报告抗原表达模式，以包括空间组学元素。

5. 应在对照研究中付出更多努力，以确定触发治疗效果的量，包括使用新型检测方法，以及它与安全性的关系。