Gedatolisib联合哌柏西利和内分泌治疗治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的一项开放标签、1b期临床研究

在包括乳腺癌在内的许多类型的癌症中都观察到PI3K-AKT和mTOR信号通路的失调。超过70%的乳腺癌可能通过PTEN缺失、PIK3CA致癌突变或HER2或G蛋白偶联受体激活等机制直接或间接激活PI3K-mTOR通路。PI3K-AKT-mTOR通路的上调可促进激素依赖性和非依赖性雌激素受体转录活性，从而有助于内分泌抵抗，从而导致肿瘤细胞生长、存活、运动和代谢。临床研究表明PI3K和mTOR抑制可以恢复对内分泌治疗的敏感性。PI3K-AKT-mTOR通路与许多有丝分裂通路一样，可以促进细胞周期蛋白D和CDK4/6的活性，从而驱动增殖细胞循环。多项临床前研究表明，乳腺癌细胞系中的CDK4/6抑制剂耐药性可以通过PI3K–AKT–mTOR抑制剂治疗来逆转。这些研究的结果为单独内分泌治疗或与CDK4/6抑制剂联合基础上添加针对PI3K-AKT-mTOR通路的抑制剂提供了强有力的理由。泛Pl3K/mTOR抑制剂gedatolisib在临床前研究中显示出广泛的抗肿瘤活性。由于gedatolisib抑制所有I类PI3K同工型和两个mTOR亚复合物mTORC1和mTORC2，因此研究者假设gedatolisib会更有效地通过阻止补偿途径来减弱PI3K–AKT–mTOR的活性。早期临床试验表明，单独使用gedatolisib或与多种疗法联合治疗许多晚期实体瘤患者具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性。

为了验证这一假设，在一项1b期试验中，对激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者使用gedatolisib（一种泛PI3K-mTOR抑制剂）联合哌柏西利和内分泌治疗进行了评估。本研究报告了该试验剂量扩展部分的结果。

这项多中心、开放标签、1b期研究从美国17个地点招募了年龄至少18岁的女性患者，她们患有激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，ECOG评分为0-1。在该研究的剂量扩展部分中对四个患者组进行了研究：未接受过治疗（一线；A组），经过1-2线内分泌治疗但未接受CDK4/6抑制剂治疗后出现进展（B组）；一种或多种既往疗法（二线及以上），包括CDK4/6抑制剂（C组和D组）。A–C组在28天治疗周期中每周静脉注射Gedatolisib180mg，D组在第1、8和15天静脉注射。来曲唑（A组）、氟维司群（B–D组）和哌博西尼（全部组）按常规方案使用。

2017年12月19日至2019年6月19日期间，103名女性参与者被纳入剂量扩展组A（n=31）、B（n=13）、C（n=32）和D（n=27）。A组中位随访时间为16·6个月（IQR5·7–48·4），B组为11·0个月（7·6–16·9），3·6个月（1·8–7）C组为·5)，D组为9·4个月(5·3–16·7)。27名可评估的A组患者中，有23名（85·2%；90%CI69·2–94·8）产生了客观缓解。13名B组患者中的8名（61·5%；90%CI35·5–83·4）、28名C组患者中7名（25·0%；12·4–41·9)、27名D组受试者中的15名(55·6%;38·2–72·0)观察到客观缓解。其中包括野生型和突变型PIK3CA的受试者。最常见的3-4级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（65/103，63%）、口腔炎（28例，27%）和皮疹（21例，20%）。6名(6%)受试者报告了3-4级高血糖。23/103名(22%)受试者发生治疗相关SAE，没有与治疗相关的死亡。9名(9%)受试者因治疗中出现的不良事件而停止治疗。

尽管存在某些局限，本研究结果表明，对于gedatolisib联合哌柏西利和来曲唑或氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者开展进一步研究是必要的。Gedatolisib与哌柏西利和内分泌治疗联合使用安全性可接受，与之前的gedatolisib研究相比，没有出现新的安全事件。