展望全身治疗降级之路——以寡转移性肾癌为例的思考

过去几十年里转移性肾癌的全身治疗取得了进展，疗效显著提高，双药方案成为转移性肾癌的一线治疗。与此同时，由制药行业发起的大型 3 期随机临床研究 (RCT) 正在尝试添加更多更新的药物，包括最近COSMIC-313RCT 中的三联疗法，该研究评估一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡博替尼治疗，以及 正在MK-6482-012 RCT ，它评估Belzutifan+帕博利珠单抗+乐伐替尼。可以预见，未来四药联合乃至更多药物联合治疗将层出不穷。虽然联合治疗可以增加疗效，但每种药物都会增加毒性和成本。因此，需要考虑是否存在可能受益于全身治疗降级而不是升级的特定患者群体。

在有效的全身治疗出现之前，转移性肾癌是最早常规使用转移灶局部治疗（metastases-directed therapy ，MDT）的癌症之一。在有关该问题的第一份病例报告中，Barney 和 Churchill 在1939年描述了肾切除术和孤立性肺转移瘤的切除术，报告称 MDT后5年患者病情仍处于缓解。从那时起，开展了进行系列MDT、中断全身治疗和单独影像随访的2期临床研究，探讨在惰性和未经选择的转移性肾癌患者中降低全身治疗强度的可能。唯一报道的研究全身治疗降级的3期研究是STAR研究，该研究将接受酪氨酸激酶单一治疗方案的患者随机分为连续全身治疗（对照组）和治疗中断组（试验组）。不幸的是，由于该研究使用酪氨酸激酶单一疗法，该疗法已不再是常规一线治疗，因此受到越来越多质疑，阻碍了研究进程，导致主要终点没有结论。最近启动的有限数量的随机对照研究正在研究推迟一线全身治疗开始时间的治疗策略。例子包括 ECOG-ACRIN SOAR研究，该研究将寡转移性肾癌患者随机分为单独MDT治疗与一线全身治疗组，另外ASTROs研究将寡转移性肾癌患者随机分为单独MDT和MDT联合1年帕博利珠单抗维持治疗组，联合方案中帕博利珠单抗疗程有限且比标准一线双药无限期治疗强度低得多的。然而这些努力只是例外，而不是常态，因为对降级研究的热情和关注资金远远低于全身治疗升级研究。

目前面临的一个主要挑战是，符合全身治疗降级研究入组标准的患者与全身治疗升级研究的患者在很大程度上重叠。这凸显了大多数实体瘤分期的一个显著缺陷，只要有转移，就被归类为M1。而其实一部分转移性肾癌患者（M1）生物学特性为“惰性”，因此可以多年在无需全身治疗的情况下不明显进展。因此，需要更好地了解惰性与侵袭性转移性肾癌的基础生物学和生物标志物，以选择合适的患者进行全身治疗降级。一个粗略的区分因素是患者是否患有寡转移疾病与多转移疾病，前者通常定义为5个或更少的放射学可见转移病灶。寡转移性肾癌已被证明适合采用系列MTD或监测等策略来代替全身治疗。尽管寡转移和多转移疾病都被归类为IV (M1) 期肾癌，但寡转移疾病似乎代表局部和转移疾病之间的中间阶段，具有截然不同的预后和治疗选择。

并非所有寡转移性肿瘤患者都会受益于全身治疗降级。需要进一步的工作来了解同步和异时转移性疾病等临床因素的影响，确认全身治疗降级如何影响不同的肾癌亚型，研究新型分子成像和液体活检方式如何更准确地监测转移负担， 并确定PBRM1、SETD2和BAP1 等分子驱动因素的差异是否可以指导最佳治疗策略。最终，放射学上可见病灶的计数应被视为评估转移潜力的粗略替代方法。迫切需要更大规模的研究来评估已建立的（例如国际转移性肾细胞癌数据库联盟评分）和新的预后评分，这些评分利用传统和实验生物标志物，包括循环肿瘤DNA、游离DNA甲基化和基因组/转录分类。仅靠制药行业本身不太可能赞助全身治疗降级研究或转化研究以了解寡转移状态，因为这两者都可能会减少药品收入。

因此，肿瘤学界、科学期刊和慈善资应该倡导和支持研究工作，以进一步界定寡转移肿瘤，并仔细研究全身治疗降级。尽管目前以肾癌为重点，但还应该注意到其他癌症也有可能降低全身治疗的强度。其中包括替代化疗作为人乳头瘤病毒阳性局限性口咽癌的放射增敏剂，以及用MDT推迟寡转移性前列腺癌的激素治疗。只有通过这些努力，才可能通过制定以患者为中心的治疗策略来平衡全身治疗升级的普遍趋势，在不影响疗效的情况下保持生活质量。