一文读懂丨HER2阳性乳腺癌分层治疗
一文读懂丨HER2阳性乳腺癌分层治疗的核心信息是什么？
近年来，随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1和T-DXd等抗HER2药物的涌现，改变了HER2阳性乳腺癌的临床实 践 ，同样也改变了HER2+乳腺癌的不良预后。 截 止 目前，HER2阳性乳腺癌的诊疗方式已逐渐演变为“分层治疗”模式，不仅要把握最前沿研究进展，同时要兼顾药物可及性。 在【2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会】...
近年来，随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1和T-DXd等抗HER2药物的涌现，改变了HER2阳性乳腺癌的临床实 践 ，同样也改变了HER2+乳腺癌的不良预后。 截 止 目前，HER2阳性乳腺癌的诊疗方式已逐渐演变为“分层治疗”模式，不仅要把握最前沿研究进展，同时要兼顾药物可及性。 在【2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会】上， 中国人民解放军总医院第五医学中心王涛教授 就HER2阳性乳腺癌分层治疗方案以及背后的 循证 医学证据进行了详细的梳理与讲解。 属于「学术资讯」分类。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）。结果显示，较单靶H组，双靶HP组显著提高PFS[18.54 vs. 12.44个月 HR=0.62（95% CI 0.51-0.75）P<0.001]和OS[57.1 vs. 40.8个月 HR=0.69（95% Cl 0.58-0.82）P<0.001]。循证医学证据：HER2+转移性乳腺癌（MBC）二线及后线治疗方案相关临床试验 EMILIA研究 EMILIA研究（N=991）证实，在接受过曲妥珠单抗与紫杉类失败的HER2阳性MBC患者二线治疗中，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS（9.6 vs. 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）和OS（30.9 vs. 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006）获益。亚组分析显示，亚洲患者T-DM1治疗后中位OS显著延长（34.3 vs. 22.7个月），较拉帕替尼联合卡培他滨降低死亡风险57.2%。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2022-05-24。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
文中涉及的核心术语定义：HER2即人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）；CSCO即中国临床肿瘤学会指南；TKI即酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；HR即风险比（Hazard Ratio），用于衡量两组间事件发生风险的比值；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和。。研究方法方面，统计分析采用亚组分析等方法。单臂II期临床试验 一项多中心、单臂、两个队列的II期临床试验试验（N=78）探索了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性MBC和脑转移患者中的活性和安全性。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用随机对照试验（RCT）和临床试验设计。主要终点指标包括主要终点、次要终点、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
近年来，随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1和T-DXd等抗HER2药物的涌现，改变了HER2阳性乳腺癌的临床实践，同样也改变了HER2+乳腺癌的不良预后。截止目前，HER2阳性乳腺癌的诊疗方式已逐渐演变为“分层治疗”模式，不仅要把握最前沿研究进展，同时要兼顾药物可及性。在【2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会】上，中国人民解放军总医院第五医学中心王涛教授就HER2阳性乳腺癌分层治疗方案以及背后的循证医学证据进行了详细的梳理与讲解。
目前，基于最新版《2022 中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》推荐，现将HER2阳性乳腺癌人群分层为“曲妥珠单抗敏感”、“曲妥珠单抗治疗失败”和“TKI治疗失败”。
曲妥珠单抗敏感：
新发IV期，或以往只接受过化疗
(新) 辅助曲妥珠单抗治疗结束1年以后复发
曲妥珠单抗治疗失败：
(新) 辅助曲妥珠单抗治疗期间，或结束后1年以内复发
复发转移阶段，曲妥珠单抗治疗后进展
TKI治疗失败：
(新) 辅助TKI治疗期间，或结束后1年以内复发
复发转移阶段，TKI治疗后进展
循证医学证据：HER2+转移性乳腺癌（MBC）一线治疗方案相关临床试验
CLEOPATR研究
CLEOPATR研究是一项随机III期临床试验（N=808），旨在对比曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）+多西他赛与H+多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）的疗效。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）。结果显示，较单靶H组，双靶HP组显著提高PFS[18.54 vs. 12.44个月 HR=0.62（95% CI 0.51-0.75）P<0.001]和OS[57.1 vs. 40.8个月 HR=0.69（95% Cl 0.58-0.82）P<0.001]。
PERUSE研究
另一项全球性、多中心、开放性、单臂、IIlb期临床试验PERUSE研究（N=1436）同样探索了HP双靶+化疗在既往未接受过全身性治疗的MBC中的疗效。研究结果显示，HP双靶+化疗的mPFS为20.7个月，mOS为65.3个月。这一数据进一步夯实了HP双靶+化疗在HER2+ABC晚期一线治疗中的地位。
除上述两项研究外，H0648、M77001、HERNATA、US Oncology和CHAT研究同样也是HER2阳性进展期乳腺癌一线治疗的关键性临床试验。
循证医学证据：HER2+转移性乳腺癌（MBC）二线及后线治疗方案相关临床试验
EMILIA研究
EMILIA研究（N=991）证实，在接受过曲妥珠单抗与紫杉类失败的HER2阳性MBC患者二线治疗中，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS（9.6 vs. 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）和OS（30.9 vs. 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006）获益。亚组分析显示，亚洲患者T-DM1治疗后中位OS显著延长（34.3 vs. 22.7个月），较拉帕替尼联合卡培他滨降低死亡风险57.2%。EMILIA研究生物标志物分析提示，T-DM1的独特作用机制可以克服PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失影响, PFS和OS获益均显著优于TKI，T-DM1治疗使PIK3CA突变患者的客观缓解率是对照组的近3倍。
PHENIX研究
PHENIX研究是一项双盲、多中心、随机III期研究（N=279），旨在评估曲妥珠单抗治疗失败后应用吡咯替尼联合卡培他滨的有效性。结果显示，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨，较单用卡培他滨可提高ORR和PFS[11.1 vs. 4.1个月HR（95%Cl）: 0.18（0.13-0.26）p<0.001]。
PHOEBE研究
同时PHOEBE研究（N=267）显示，在既往接受曲妥珠单抗、紫杉类和/或蒽环类治疗之后的MBC患者，吡咯替尼联合卡培他滨组的PFS优于拉帕替尼联合卡培他滨组[12.5 vs. 6.8个月 HR=0.39 （95% CI 0.27-0.56）P<0.0001]。亚组分析更新的数据显示，非曲妥珠单抗耐药亚组与曲妥珠单抗耐药亚组，吡咯替尼联合卡培他滨组均取得了PFS获益，但OS在曲妥珠单抗耐药亚组中未能观察到获益。
NALA研究
NALA研究（N=621）显示，对于既往接受过≥2种靶向治疗的HER2阳性MBC患者，奈拉替尼联合卡培他滨相较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS[8.8 vs. 6.8个月, HR=0.76（95% CI 0.63-0.93） P=0.0059。
DESTINY-Breast03研究
DESTINY-Breast03研究是一项III期随机对照临床试验（N=524），旨在对比T-DXd和T-DM1用于HER2阳性ABC二线治疗的有效性。研究结果显示，T-DXd组与T-DM1组取得的BICR-PFS分别为未达到和6.8个月，T-DXd组取得的IV-PFS达到前所未有的25.1个月。
HER2CLIMB研究
HER2CLIMB研究（N=612）是一项针对HER2阳性局部晚期或MBC患者（包括脑转移患者）的全球、双盲、随机对照试验。患者以2:1的比例随机接受图卡替尼（tucatinib）或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨。研究结果显示，图卡替尼组的中位OS持续时间为24.7个月（95%CI：21.6-28.9），对照组为19.2个月（95%CI：16.4-21.4）（HR=0.73，95%CI：0.59-0.90，P=0.004）。图卡替尼组的中位PFS持续时间为7.6个月（95%CI：6.9-8.3），对照组为4.9个月（95%CI：4.1-5.6）（HR=0.57，95%CI：0.47，0.70，P < 0.00001）。
SOPHIA研究
SOPHIA研究（N=536）是针对ERBB2阳性ABC经治患者的一项多中心，随机对照III期临床试验。入组患者按1:1随机分配至马格妥昔单抗联合化疗组或曲妥珠单抗联合化疗组。研究结果显示，马格妥昔单抗组与曲妥珠单抗组的mPFS分别为5.8个月和4.9个月（HR=0.76）；mOS分别为21.6个月和19.8个月（HR=0.89）。
《2021 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》HER2阳性MBC乳腺癌治疗推荐
《2022 中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》HER2阳性ABC乳腺癌治疗推荐
循证医学证据：HER2阳性乳腺癌脑转移治疗方案相关临床试
HER2CLIMB研究
HER2CLIMB研究证实图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗模式可以显著延长脑转移患者生存。在伴有中枢神经系统（CNS）疾病人群中，图卡替尼组与曲妥珠单抗组的PFS分别为9.9个月和4.2个月[HR:0.32 （0.22,0.48）p<0.00001]；OS:分别为18.1个月和12.0个月[HR:0.58（0.40,0.85） p=0.005]，图卡替尼组将颅内进展风险降低了68%，死亡风险降低了42%
DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03研究证实，无论患者基线伴或不伴有脑转移，T-DXd对比T-DM1都表现出了更佳的疗效。在脑转移人群中，T-DXd组与T-DM1的中位PFS分别为15.0个月（12.6-22.2）和5.7个月（2.9-7.1）。
单臂II期临床试验
一项多中心、单臂、两个队列的II期临床试验试验（N=78）探索了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性MBC和脑转移患者中的活性和安全性。未接受过放疗的HER2阳性脑转移患者为队列A，放疗后出现疾病进展患者为队列B主要研究终点为CNS-客观缓解率（CNS-ORR），次要研究终点（无进展生存期PFS）。研究结果显示，中位随访时间为15·7个月。队列A的颅内客观缓解率为 74·6%（95% CI 61·6-85·0）和队列B中的 42.1%（20·3-66.5）。此外，吡咯替尼联合卡培他滨对CNS和CNS外病灶均有效，尤其是对于既往未接受CNS局部放疗的患者，PFS达到了11.3个月，不仅可延缓患者接受脑部放疗的时间，同时也提供了更长的生存获益。
— 【 THE END 】—
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：HER2即人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）；CSCO即中国临床肿瘤学会指南；TKI即酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；HR即风险比（Hazard Ratio），用于衡量两组间事件发生风险的比值；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和。
本文研究方法与设计类型
本研究采用随机对照试验（RCT）和临床试验设计。统计分析采用亚组分析等方法。
本文临床背景与意义
单臂II期临床试验 一项多中心、单臂、两个队列的II期临床试验试验（N=78）探索了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性MBC和脑转移患者中的活性和安全性。。该研究评估的终点指标包括主要终点、次要终点、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
引用格式：一文读懂丨HER2阳性乳腺癌分层治疗. 发布日期：2022-05-24. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/9
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