罕见癌症和早期治疗对基因组学匹配治疗获益的影响

研究人员进行了一项单中心的全癌种前瞻性研究（TOP-GEAR），旨在探讨基因组学匹配治疗的时机和癌症类型对精准肿瘤学的影响。研究者使用全基因组分析（CGP）对出现进展的晚期实体瘤（>30种类型）患者进行基因检测。对受试者进行随访的中位时间为590天，收集无进展生存期(PFS)、PFS比率（匹配治疗与匹配治疗前的PFS比率）和疗效相关因素进行分析。

在所有657名入组患者中，中位年龄为53岁（范围：1-90岁）。大多数患者（554名，84.3%）的ECOG评分为0或1。这657名患者患有多种癌症（>30种肿瘤类型），432人（65.8%）患有罕见癌症。最常见的癌症类型是软组织肉瘤（25%），其次是非小细胞肺癌（NSCLC）（10.5%）、乳腺癌和卵巢癌（均为4.7%）。基因组分析数据来自507名(89.6%)患者。在507名患者中，常见的癌症类型包括软组织肉瘤（24.9%）、非小细胞肺癌（10.7%）、乳腺癌和卵巢癌（均为4.9%）。在390名患者(76.9%)中观察到一种或多种基因改变。在507例患者中，332例（65.5%）接受了随访，罕见癌症患者随访的比例高于非罕见癌症患者，分别为69.0%和58.7%（P=0.022）。

在整个研究期间，12.2%(62/507)的研究对象接受了71种基因组匹配疗法，其中包括29项(40.8%)研究药物临床试验、28项(39.4%)适应症治疗和14项(19.7%)超适应症治疗。最常见的匹配方案是针对肿瘤突变负荷(TMB)高的ICI（n=17），其次是针对EGFR突变的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)（n=9）、用于ALK融合的ALK-TKI（n=6）以及用于KRAS突变的泛RAF或ERK抑制剂（n=5）。8名患者接受了两种以上的匹配治疗方案，其中3名患者分别接受ICI或EGFR-TKI，而2名患者依次接受ALK-TKI。

在62名患者中，NSCLC是最常见的癌症类型（31.6%），其次是软组织肉瘤（14.0%）、卵巢癌（10.5%）、原发灶不明的癌症（8.8%）、乳腺癌（5.3%））和结直肠癌（5.3%）。然而，在每种类型的肿瘤中，接受基因组匹配治疗的患者比例较高的是非小细胞肺癌（33.3%）、卵巢癌（24.0%）、原发灶不明的癌症（26.3%）、乳腺癌（12.0%）和结直肠癌（14.3％），而软组织肉瘤（6.3％）和其他罕见癌症（<5％）的比例较低，因此，507名罕见癌症患者中罕见癌症患者的匹配治疗比例低于非罕见癌症患者患者（分别为17.4%和9.6%；P=0.010）以及所有657名入组患者（分别为13.3%和7.4%；P=0.014）。

在62名患者采用的71种基因组匹配治疗方案中，采用BRAF和KIT抑制剂的2名(2.8%)患者完全缓解，19名（26.8%）患者部分缓解(PR)。因此，总体缓解率(ORR)为29.6%。20名患者（32.3%）观察到治疗反应。在41名患者中评估了匹配治疗与匹配治疗前的PFS比率。PFS比率范围为0.09至18.32。计算出PFS比率的患者在PFS1和PFS2的影像评估中位间隔分别为64.5天和54.7天。在19名患者(46.3%)中观察到PFS比率为1.3，并且罕见癌症患者中观察到这种情况的频率也高于非罕见癌症患者（分别为52.2%和38.9%；P=0.397）。同样，CGP检测后的一线或二线治疗显示出比第三线及后线治疗更高的PFS比率（分别为50.0%和45.7%；P=0.846）。然而罕见癌症或早期治疗的PFS比率无差异。

罕见癌症患者的ORR高于非罕见癌症患者，分别为43.8%和20.0%（P=0.046）。CGP匹配后的一线或二线治疗的ORR高于第三线及后续治疗的ORR，分别为62.5%和21.7%（P=0.003）。此外使用超适应症药物的匹配治疗的ORR优于使用已批准药物的ORR，分别为40.0%和18.2%（P=0.079）。在接受ICI治疗的14名患者中，其中使用适应症药物的有1名（1/6，16.7%），使用超适应症药物的有4名（4/8，50.0%）。多变量分析显示，罕见癌症和早期治疗线（一线或二线）是影响匹配治疗ORR的独立因素，OR分别为6.98（P=0.017）和10.49（P=0.004）。

本研究结果表明，如果采用匹配疗法治疗，罕见癌症对分子靶向药物反应良好。事实上本研究中，八个具有可干预靶点的软组织肉瘤中有5个显示疗效，特别是MDM2扩增（n=2，MDM2抑制剂）、TMB高（n=2，抗PD-L）抗体）和BRAF突变（n=1，抗BRAF和MEK抑制剂）。本研究结果与其他研究结果一致，这些研究表明基于CGP的匹配治疗可以为相当大比例的晚期罕见癌症患者带来临床获益。可能原因之一是较少的共突变可能降低耐药性。此外，最近的全基因组研究表明，包括肉瘤在内的罕见癌症的驱动突变比常见癌症更具克隆性，因此新耐药克隆出现的频率较低，所以分子靶向治疗可能对前者更有效。

本研究还表明，CGP后的一线或二线疗法比第三线及后续疗法更佳。使用适当药物的基因检测结果匹配治疗不仅应该选择正确的患者，而且应该选择恰当的时机。