T细胞受体Afamitresgene autoleucel治疗晚期滑膜肉瘤和粘液样圆形细胞脂肪肉瘤 (SPEARHEAD-1)

滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤都具有独特的特征性染色体易位的特征。它们相关的肿瘤免疫微环境具有很少的T细胞和抗原呈递细胞、低PD-L1表达以及低频率的非同义体细胞突变，解释了检查点抑制剂在这种情况下的功效有限。滑膜肉瘤和粘液圆细胞脂肪肉瘤均高度表达癌睾丸抗原，包括 MAGE-A4 和 NY-ESO-1（也称为 CTAG1A）。靶向 NY-ESO-1 的改造T 细胞已在滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者中显示出疗效。

过继T细胞受体的T细胞治疗已经在血液系统领域取得了重大进展，但在实体肿瘤的应用尚无报道。Afamitresgene autoleucel (afami-cel) 是一种自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞受体产品，通过自失活慢病毒载体转导T细胞，表达亲和力增强的 MAGE-A4 特异性 T 细胞受体。afami-cel 的初步疗效在一项 1 期试验 (NCT03132922) 中得到证实，其中 16 名患者中有 7 名 (44%)晚期滑膜肉瘤有总体缓解，中位缓解持续时间为 28·1 周（95% CI :12·3 – 未达到）。SPEARHEAD-1研究目的是评估 afami-cel 在难治性滑膜肉瘤患者中的疗效和安全性。

SPEARHEAD-1 是一项开放标签、非随机、2 期试验，在加拿大、美国和欧洲的 23 个中心进行。该试验包括三个队列，此处报告了其中的主要研究队列（队列 1）。第 1队列入组表达 HLA-A*02 的患者，年龄 16-75 岁，患有转移性或不可切除的滑膜肉瘤或表达 MAGE-A4 的粘液圆形细胞脂肪肉瘤（经细胞遗传学证实），并且之前至少接受过一种含蒽环类药物治疗或含异环磷酰胺的化疗。淋巴细胞清除后，患者接受单次静脉注射 afami-cel（转导剂量范围 1·0 × 109–10·0 × 109 个T 细胞）。主要终点是队列 1 的总体缓解率，由不公开的独立审查委员会使用RECIST1.1在改良意向治疗人群（所有接受 afami-cel 的患者）中进行评估，监测和报告不良反应，包括特别关注的不良事件（细胞因子释放综合征、长期血细胞减少和神经毒性）。该试验第 1 队列和第 2队列的招募工作已结束，后续工作正在进行中，第 3 组的招募工作已开放。

2019年12月17日至2021年7月27日期间，队列1中入组了52名经细胞遗传学证实的滑膜肉瘤（n = 44）和粘液样圆细胞脂肪肉瘤（n = 8），开展了afami-cel治疗。这些患者先前都接受过强烈治疗（中位线数为 3）。中位随访时间为 32·6 个月 (IQR 29·4–36·1)。总体缓解率为 37%（52 例中有 19 例，95% CI：24-51），滑膜肉瘤患者为 39%（44 例中有 17 例，95%CI：24-55），粘液样圆细胞脂肪肉瘤为 25%（8 例中有 2 例，95%CI：3-65）。52 名患者中有 37 名 (71%) 发生细胞因子释放综合征（一起3 级事件）。血细胞减少症是最常见的 3 级及以上不良事件，52 名患者中有 50 名（95%）出现淋巴细胞减少，44 名中性粒细胞减少（85%），42 名白细胞减少（81%）。没有发生与治疗相关的死亡。

Afami-cel 治疗使经过强烈治疗的表达 HLA-A*02 和 MAGE-A4 的滑膜肉瘤患者产生了持久的缓解。这项研究表明，T 细胞受体疗法可用于有效靶向实体瘤，并为将该方法扩展到其他实体恶性肿瘤提供了理论依据。